160727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZT ARS ASÄQ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VII. 03. (KA—1258) Jugoszláviai elsőbbsége: 1969. VII. 03. (P 1721/69) Közzététel napja: 1971. XII. 27. Megjelent: 1973. X. 31. 160727 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 49/36 Feltalálók: gunjié Vitomir vegyészmérnök, Japelj Miha vegyészmérnök, Fajdiga Tatjana vegyészmérnök, Novo Mesto, Jugoszlávia Tulajdonos: KRKA tovarna zdravil cég, Novo Mesto, Jugoszlávia Eljárás imidazol-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás 1-karbometoxialkil-2-metil-4-nitro-imidazolok előállítására. Eddig csupán azok az l-karbometoxialkil-2--metil-4-nitro-imidazolszármazékok voltak ismeretesek ahol az alkilgyök 1 szénatomos [154.810 sz. magyar .szabadalmi leírás]. A találmány tárgyát az új (I) általános képletű l-karbometoxialkil-2^metil-4-nitro-imidazolok előállítása képezi, ahol n = 2 vagy 3. A találmány szerinti új imidazolokkal végzett biológiai kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az új vegyületek az I. típusú polio vírus és a herpes simplex ellen hatásosak. A kvantitatív kiértékelés szerint az aktívanyag 2,45.10~3 mólkoncentrációja mellett az inhibiciós titer a polio vírusra 2,37—3,88, a herpes siniplexre 2,75—3,25. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l-karbometoxialkil-2-metil-4-nitro-imidazolok előállítására, ahol n = 2—3 egész szám, oly módon, hogy a (II) általános képletű imidazolokat — ahol n jelentése az (I) képlet szerinti — metanollal reagáltatjuk. A reakciót a reakciókeverék f orrási hőmérsékletén, visszafolyató hűtő alatt valósítjuk meg. Az így kapott nyers, olajos terméket nitrogénatmoszférában 80 C° hőmérsékleten és 0,3 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A (II) képletű kiindulási vegyületek előállítását a J. Med. Chem 11, 167(1968) és a Croat. Chem. Acta 39, 199(1967) szerint végezzük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 10 1. példa l-karbometoxietil-2-metil-4-nitro-imidazol 10,0 g (0,05 mól) l-karboxietil-2-metil-4-nitro-15 -imidazolt 80 ml metanol és 9,6 g 98%-os kénsav keverékében feloldunk és a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 16,4 g (0,2 mól) vízmentes nátrium-20 acetátot adunk hozzá, majd keverés közben a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot négyszer 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat kalciumkloridon szárítjuk, majd szárazra pá-25 roljuk. Az olajos maradékot 80 C°-on és 0,3 Hgmm nyomáson nitrogénatmoszférában szárítjuk. 9,25 g (86,5%) nyers terméket kapunk, amelyhez 50 ml etilacetátot és kis mennyiségű aktívszenet adunk és melegítjük. Ezután a keve-30 réket lehűtjük, az aktívszenet kiszűrjük, a szűr-160727