160706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidin-származékok előállítására

i#0?#8 vegyületek H-tautomerjei a (IIa) általános képletnek felelnek meg. (III) általános képletü vegyületként pl. mustárolajokat, különösen kis szénatomszámú alkil-mustárolajókat, (kis szénatomszámú) alkoxi-(kis szénatomszámú) alkil-mustárolajokat és (kis szénatomszámú) karbalkoxi-(kis szénatomszámú) alkil-mustárolajokat, ill. izocianátokat, különösen kis szénatomszámú alkilizocianátokat alkalmazhatunk. A b) eljárás-változatnál az a) változatnál alkalmazott reakció-körülményeket alkalmazhatjuk. Eljárásunk c) változatánál alkálifémalkoholátként pl. nátrium- vagy káliümmetilátot vagy -etilátot alkalmazhatunk. A gyűrűzárást célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Eljárásunk d) változata szerint a (VII) általános képletű vegyületeket tiofoszforsavészterekkel (pl. ditiofoszforsav-O.O-dialkilészterekkel) reagáltatjuk. A kapott termékek X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű tioureido-vegyületek. A (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása ismert és részletesen pl. a 711.260 sz. belga szabadalmi leírásban került ismertetésre. A (IV) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből tioíoszgénnel állíthatjuk elő. Valamely megfelelően helyettesített 3-cianopropil-izocianát (1. pl. a 711.260 sz. belga szabadalmi leírást) és foszforpentaszulfid reakciójával (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Egy megfelelően helyettesített 3-ciano-propilizocianát és (V) általános képletű vegyület reakciójával (VI) általános képletű vegyületet állíthatunk elő. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat pl oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely halogénciánt (előnyösen brómeiánt) célsaerűen hidragén-halegenid-inegkötőszer (pl. alkálifémhidroxid vagy -karbonát) jelenlétében valamely (II) általánsa képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióban 2 izomer reakciótermék képződhet attól függően, hogy a ciano-csoport a gyűrűben levő N-atomra (Ni) vagy a 2-helyzetű amino-csoportra (N2) addicionáló-5 dik-e. Az izomerek híg sósavban mutatott eltérő oldhatóságuk alapján választhatók szét. Az Nj-izomer a savban oldódik. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik vércukor-10 csökkentő hatással rendelkeznek. A diabetes orális kezelésére különböző vegyület-típusok ismeretesek, melyek közül a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületekhez a biguanid-típusú származékok (pl. 15 fenformin, buformin) állnak szerkezetileg a legközelebb. A jelen bejelentés szerint előállítható új vegyületek — mint az az alábbi összehasonlító kutatási jelentésből kitűnik — az említett biguanid-származékoknál csekélyebb toxicitást 20 mutatnak. Kísérleti jelentés 25 a) Módszer Zárt tenyésztésből véletlen minta alapján kiválasztott hím-patkányok (180—.210 g) 24 órás táplálékelvonás után sztreptozotocint (60 mg/kg 30 s.c.) kapnak. Az etetett, diabetikus állatoknak 1 hét múlva nyelőcsőszonda segítségével a teszt-vegyületnek 5%-os gummi arabicum-os szuszpenzióját adjuk be. A kontrollállatok hatóanyagmentes gummi arabicum-ot kapnak. Négy 35 hét múlva 6 kontroliból és 6 kísérleti állatból álló csoportok egyedeitől lefejezés útján vért veszünk, ezt hepannizáljuk és centrifugáljuk. A plazmaglükózt Tehnicon autoanalizátorban glükózoxidáz-peroxidáz-tolidin segítségével meg-40 határozzuk. A kísérleti állatok plazmaglükóz-koncentrációjának közép-értékeit a kontroll-állatoknál kapott középérték százalékában fejezzük ki. Készítmény fenmorfin bumorfin 2-imino-l-(N-m.etoj£i-metil-tiokarbamoiI)-5. -metil-3,3-difeniI-pirrűlidm l-(N-butil-5karbajncäl)-5~metil-3,3-dif€niI-pirro lidin Akut toxicitás (egéren p.o. mg/kg) Dózis (mmól/kj p.o.) 350—450 0,3 380 0,3 1-5. >5000 0,3 -pirro>5000 0,3 Hazmaglükóz %-os eltérés a kontrolitól 4 óra után —10 —54 —34 —30 l-(N-butil-tiekarbamQÍl)-5-iD.etil-3,3-difenü-pirrolidin >5000 0,3 —15