160693. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfanilamid-származékok előállítására

9 mely (XII) általános képletű vegyületet — e képletben X' rövidszénláncú alkanoil-amino- vagy nitrocsoportot képvisel — egy (XIII) általános képletű hidroxilvegyület — e képletben Rj legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reakcióképes észterével reagáltatunk, szükség esetén a kapott reakciótermékben az X' csoportot szabad aminocsoporttá hidrolizáljuk vagy redukáljuk és adott esetben a kapott vegyületet valamely savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. A (XIII) általános képletű hidroxilvegyületek ilyen célra alkalmas reakcióképes származékaiként pl. a halogenidek, különösen a kloridok vagy bromidok, továbbá a szulfonsavészterek, mint az o- vagy p-taluolszulfonsavészterek vagy metánszulfonsavészteirek említhetők. A reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le. Közömbös oldószerként pl. aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilolok, halogénezett szénhidrogének, mint metilénklorid, kloroform vagy széntetraklorid, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-monometiléter, karbonsavamidok, mint N,N-dimetilformamid, N,N-dietilformamid vagy N,N-dietilacetamid, továbbá szulfoxidok, mint dimetilszulfoxid alkalmazhatók. A reakció valamely savlekötőszer hozzáadásával vagy enélkül folytatható le. Savlekötőszerként szervetlen bázisok vagy sók, pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémhidrogénkarbonátok, alkálifémkarbonátok vagy alkálifémfoszfátok, mint a megfelelő nátrium- vagy káliumvegyületek alkalmazhatók. Használhatunk ilyen célra továbbá kalciumkarbonátokat, kalciumfoszfátokat vagy magnéziumkarbonátokat is. Ilyen célra alkalmas szerves tercier nitrogénbázisok, mint N,N-diizopropil-etilamin is használhatók savlekötőszerként. Az X' csoportnak szabad aminocsoporttá való átalakítása, aminek révén a kívánt (I) általános képletű végterméket kapjuk, ugyanolyan módszerekkel történhet, mint az első helyen leírt eljárás esetében az X csoport átalakítása. A (XII) általános képletű kiindulóanyagok pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely, p-helyzetben az X' csoporttal helyettesített benzolszulfonllkloridot nátriumhidroxid jelenlétében 2^amino-2-imidoazolin-hidrokloriddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakíthatók át. Az ilyen sók előállítása pl. oly módon történhet, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely erre alkalmas vizes szerves vagy szerves közegben, pl. metanolban, etanolban, dietiléterben, kloroformban vagy metilénklorídban a kívánt sav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. 10 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként akár szabad alakban, akár gyógyszerészet' szempontból elfogadható savakkal képezett sók alakjában alkalmazhatók. E célra alkalmas sar. vak pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfomsav, etánszulfonsav, bétahidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav' fumársav, maleinsav, almasav. borkősav, citromsav, szalicilsav, fenilecetsav, 10 mandulasav, embonsav. Az új hatóanyagok előnyösen orális úton kerülhetnek beadásra. A napi adagok normális testsúlyú felnőtt betegek esetében 100 mg és 15 500 mg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék vagy tabletták, előnyösen 50—500 mg mennyiségben tartalmazhatják a találmány szerinti hatóanyagot; a készítmények hatóanyagtartalma 20—80"% lehet. 20 Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot valamely poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, 'mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopek-25 tinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával; az így kapott keverékből tablettákat vagy drazsémagokat sajtolunk. Az utóbbiakat pl. koncentrált cukoroldattal vonhatjuk be, amely még arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat; alkalmazható bevonószerként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is, A bevonószerhez színezékek is adhatók. Pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységként zselatin-40 ból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból lágyítószer, pl. glicerin felhasználásával készült lágy, zárt kapszulák készíthetők. Az összedugható kapszulákban a hatóanyag előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagok-45 kai, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittal (NaaS205) vagy aszkorbinsawal kevert alakban lehet jelen, míg 50 a lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. a folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban, adott esetben stabilizátorokkal elegyítve lehet. 55 A tabletták és drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 1000 g l-szulfanilil"2-imino-3-butil-imidazog0 lidint 500 g tejcukorral és 270 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8,0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A megszárított szemcsés anyaghoz 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g 85 talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g 5