160666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
160666 mos, egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok megjelölésére alkalmazzuk. Ha R helyén aminocsoport áll, ez valamely mono- vagy dialkilamino-csoport lehet elsősorban; előnyösen dimetilamino-csoport szerepel ilyen esetekben R helyén. Egyéb, az R helyettesítő helyén szereplő atomok illetve csoportok a fluor-, klór- vagy brómatom illetve a metilcsoport lehetnek. Ez az R helyettesítő előnyösen a 4-helyzetben áll, de kívánt esetben állhat a 2-vagy 3-helyzietbein is. Az R1 és R 2 elsősorban egyaránt hidrogénatomot vagy egyaránt etilcsoportot jelenthetnek, vagy pedig R1 helyén előnyösen hidroxücsopört és R2 helyén hidrogénatom vagy butilcsoport szerepelhet. Az R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metoxicsoport, kívánt esetben azonban lehet brómatom vagy metilcsoport is, míg R4 és/vagy R5 elsősorban metilcsoport lehet. A benzofenon-éterek keto-csoportjának a megfelelő alkohollá történő redukálása útján kisebb antitussziv aktivitású vegyületekhez jutunk, míg a ketocsoport metiléncsoporttá történő katalitikus redukciója nagy antitussziv aktivitású és kis toxikusságú vegyületek képződését eredményezi. Az (I) általános! képletű morfoln-származékok előnyösen alkalmazhatók sav-addiciós sóinak példáiként szervetlen savakkal pl. sósavval. foszforsavval vagy kénsavval, vagy pedig szerves savakkal, mint citromsavval vagy o-(p'-hidroxibenzoil)-benzoesavval képezett sók említhetők. Az (I) (általános képfetű morfolta-származékok előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X alkálifématomot képvisel, A, R és R3 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y halogénatomot képvisel, n, R4 és R 5 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet —• e képletben Y halogénatomot képvisel, n, A, R és R3 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerntivel — valamely (V) általános képletű vegyülettel — ahol R4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk, vagy c) valamely .(VI) általános képletű vegyületet — e képletben n, R3 , R 4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol X halogénatomot képvisel, R pedig a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyüle-5 tet — e képletben n, R3, R 4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely (VII) általános képletű vegyülettel — ahol X halogénatomot képvisel, R pedig a fenti jelentésű — reagáltatunk, vagy xo e) valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol A egy —CXR1 )^ 2 )— általános képletű csoportot és ebben R1 hidroxilcsoportot, R 2 pedig hidrogénatomot képvisel, míg n, R, R3 , R 4 15 és R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel •— oly (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amely A helyén karbonilcsoportot tartalmaz, vagy 20 f) valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol A karbonilcsoportot képvisel, n, R, R3 , R4 és R 5 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amely A he-25 lyán egy •—C^RtyfR2 )— képletű csoportot tartalmaz, amelyben R1 hidroxilcsoportot és R 2 hidrogénatomot vagy R1 és R 2 egyaránt hidrogénatomot képvisel, vagy pedig 30 g) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R7 nitrocsoportot képvisel, n, A, R3 , R 4 és R 5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — oly (I) általános képletű vegyületté redukálunk, amely R szubszti-35 tuensként aminocsoportot tartalmaz, és kívánt esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet valamely savval való reagáltatás útján sav-addiciós sóvá alakítjuk át. 40 Az (I) általános képletű morfolin-származékok antitussziv aktivitásának értékelésére meghatároztuk azt a legkisebb adagot, amely Domenjoz módszerével {Arch. Exper. Path, és 45 Pharmakol., 1952, 215, 1924) macskán teljes köhögésgátló hatást mutat. A kísérteti állatoknak intraduodenális úton, egy előzetesen bevezetett kanul segítségével a vizsgálandó vegyület desztillált vízzel készített oldatát adtuk be. A 5Q kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze, a táblázatban megadott adagok hidrokloridokra vonatkoznak. Az (I) általános képletű vegyületek íztelenek, ami gyógyászati szempontból különösen előnyös 55 tulajdonság. A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű morifolin-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, a hatóanyagok valamely gyógyszerészeti szem-60 pontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel történő kombinálása útján:. E gyógyszerkészítményeket előnyösen orális beadásra alkalmas kivitelben, pl. tabletta, kap^szula, adagolt por, folyékony oldat, szuszpenzió 65 vagy elixir alakjában állítjuk elő. 7
