160656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-oxo-A,19- bisz-nor-B-homo-szteroid-5(10)-én vegyületek előállítására
tautomérjét erős bázissal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületben jelenlevő ketálozott oxocsoportot felszabadítjuk és/vagy az esetleg jelenlevő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot hidrolizáljuk és/vagy az esetleg jelenlevő 17-oxo-csoportot — adott esetben egy telített vagy telítetlen rövidszénláncú alifás szénhidrogéngyök bevezetése közben — redukáljuk és/vagy a kapott vegyületben esetleg jelenlevő szabad hidroxilcsoportot észterezzük vagy éterezzük. Erős bázisként a fenti reakcióhoz bármely erős szervetlen bázis, pl. alkálihidroxid, mint nátrium-, kálium- vagy lítiumhidroxid, alkálialkoholát, pl. kálium-terc.-butilát vagy nátrium-metilát vagy -etilát, vagy pedig erős szerves bázis, pl. nyíltláncú vagy gyűrűs tercier vagy szekunder amin, mint trimetilamin, trietilamin vagy piperidin alkalmazható. Az eljárás útján kapott termékekben kívánt esetben az esetleg jelenlevő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot vagy ketálozott oxocsoportot hidrolitikus hasításnak vethetjük alá. A 17-helyzetben álló szabad oxocsoport pl. valamely komplex könnyűfémhidriddel, különösen alkálifémbórhidriddel vagy Iítium-tri-terc.-butoxi-alumíniumhidriddel szelektíven 17-hidroxi-csoporttá redukálható- Redukálhatjuk azonban ezt az oxocsoportot valamely rövidszénláncú alifás vegyület fémszármazékával, különösen egy Grignard-vegyülettel vagy egy alkálifém-, pl. lítium- vagy nátriumszármazékkal is, amikoris a megfelelő 17tt-helyettesített 17/3-hidroxi-vegyülethez jutunk. A szabad hidroxilcsoportok a szokásos módszerekkel észterezhetők vagy éterezhetők; erre a célra különösen a fentemlített savak, azok anhidridjei vagy halogenidjei ill. a fentemlített alkoholok alkalmasak. A találmány értelmében felhasználásra kerülő kiindulóanyagok vagy már ismert vegyületek, vagy Önmagukban ismert módszerekkel, pl. a megfelelő 3,6-dioxo-5,10-epoxi-szteroidok 6--tozilhidrazonjainak nitrogénleadás köziben történő fragmentálása és az így képződött 5,6--kettőskötés redukciója útján nyerhetők. A találmány kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyek során valamely kiindulóanyagot az adott reakciókörülmények között képezünk vagy pedig só vagy más származék alakjában alkalmazunk, továbbá amikor valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csupán a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le. Az új vegyületek a gyógyászatban pl. a szokásos alakú gyógyszerkészítményekké kiszerelt állapotban kerülhetnek felhasználásra; e készítmények a hatóanyagot szabad állapotban vagy adott esetben só alakjában, enterális, vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A készítmények elő-4 állítására oly vivőanyagok jönnek tekintetbe, amelyek az új hatóanyagokkal nem reagálnak, mint a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, .növé-5 nyi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony készítményként oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában j0 készíthetők el. E készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgálővagy oldásközvetítőszereket, az ozmózisos nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy 15 puffereket is adhatunk hozzájuk. Tartalmazhatnak továbbá ezek a készítmények egyéb gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. E gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történhet. 20 A találmány szerint előállítható új vegyületek takarmányozószerekben vagy takarmány-adalékok alakjában is alkalmazhatók. Az ilyenek elkészítésére a szokásos hígítószerek kerülhetnek alkalmazásra; célszerűen pl. takarmányo-25 zószereket alkalmazhatunk hígítószerként. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a 3Q találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. J5 1. példa: 2,18 g 3,10,17-trioxo-5,10-szeko-ösztránt 30 ml metanolban enyhe melegítés közben oldunk, 950 mg kálium-terc.-butilátot adunk hozzá és „ az elegyet szobahőfokon 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott színtelen oldatot vízzel, majd 1 :4 arányú metilénklorid-éter eleggyel hígítjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízzel háromszor mossuk.A mosóvizet meti. lénklorid-éter eleggyel még háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatokat szárítjuk és vízsugár-vákuumban bepároljuk. 2,1 g nyers 3,17-dioxo-A-nor-B-,homo-ösztr-5(10)-ént kapunk, ezt éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta vegyület 107—109°-on olvad- [a]20 D =+71° (c = 0,924). Infravörös színkép: sávok többek között 5,76, 5,92, 6,14, 9,50 és 55 12,15 mikronnál. Ibolyántúli színkép: „ Xmax = 244 (£=14800). 60 A fenti példa szerinti eljárás kiindulóanyagát pl. az alábbi módon állíthatjuk elő: 12,38 g 3,3-etiléndioxi-,10,17-dioxo-5,10-szekoö5 -ösztr-5-in 1,200 liter etanollal készített oldatát 2
