160646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-vinilkinolon-származékok előállítására

160646 Ki, R2, R3 és Y helyettesítők jelentése megegyezik a fentiekkel — (IV) általános képletű vegyületekkel — e képletben R4 a fent megadott jelentéssel rendelkezik, X és Z pedig egyaránt halogénatomot képvisel, a Z gyök és az amin-hidrogén lehasítása köbben kondenzálunk, és ezt követeőn az X gyököt és az «-hidrogénatomok egyikét eltávolítjuk, és/vagy az i(I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elviselhető sóit képezzük. Az N-allilkinolonok átrendezésénél előnyösen az átrendezendő vegyületeket vizes alkáliákkal, például vizes nátriumhidroxiddal vagy erős szerves bázisokkal, adott esetben oldásközvetítők (alkohol, ciklusos éterek, dimetüszulfoxid, stb.) jelenlétében melegítjük. Abban az esetben, ha az N-allilkinolonokat kinolonokból és erős savak allilésztereiből savmegkötőszerek (gyenge alkáliák vagy tercier aminők) hozzáadása mellett állítjuk elő, ezt követő főzés útján erős bázisok hozzáadása után az átrendezést ugyanabban az edényben az allilkinolonok elkülönítése nélkül közvetlenül elvégezhetjük. Nehezen átrendezhető allükinolonokat a reakció meggyorsítása végett nátriumalkoholáttal alkoholban vagy dimetilszulfoxidban rendezünk át. A (III) és (IV) képletű vegyületek kondenzálásánál célszerű Z és X helyettesítőként aktív gyököket alkalmazni avégett, hogy egyértelmű kondenzációs irányt lehessen biztosítani. A Z gyök előnyösen jód- vagy brómatomot, míg X bróm- vagy klóratomot képvisel. A kondenzálás alkalikus reakciókörülmények között, például olyan tercier aminők adagolása mellett történik, amelyek a felszabaduló savat képesek megkötni. Az I általános képletű vegyületek észterezése dehidratálást elősegítő körülmények között a kérdéses alkohol feleslegével történhet. Különösen kíméletes módon végezhető az észterezés diazoalkánokkal. 10 15 20 25 SO 35 40 Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sókká történő átalakítását önmagában ismert módon, például valamely nem mérgező szerves bázissal vagy egy veszélytelen aminnal való semlegesítés útján végezzük. A találmány szerinti vegyületek bakteriológiai aktivitását több jellegzetes baktériumfaj elleni abszolút bakteriológiai minimum-koncentrációjuk meghatározása, (1. I. táblázat) és a vizsgált vegyületeknek a vizeletben való kiválasztódása, továbbá a vizelet patkányoknak történő orális adagolás utáni bakteriológiai hatásosságának mérése útján állapítottuk meg. A kísérlet során az alábbi, a találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk: 1. vegyület: l-,[propen-(l')-il-(l')]-l,4-dihidro-3-karboxi-ciklopentano(g)kinolon-(4), 2. vegyület: l-[propen-(l')-il-(l')]-l,4-dihidro--3-karboxi-ciklopentano(h)-kinolon-(4), 3. vegyület: l-vinil-l,4-dihidro-3-karboxi-ciklopentano(ih)kinolon-i(4). A felsorolt vegyületeket a következő ismert vegyületekkel hasonlítottuk össze: A vegyület: l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naf tiridin-3-karbonsav (gyártja: Winthrop Chemical cég, keresdelmi elnevezése „Nogram"). B vegyület: N-(5-nitro-2-furfurilidén)-l-amino-hidantoin (gyártja: Norwich Pharmacal Company cég, kereskedelmi elnevezése „Nitrofurantoin"). Az összehasonlító vizsgálat eredményeit az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Bakteriológiai hatás in vitro Baktérium csoport Organizmus (törzs szám) Abszolút bakteriológiai minimum-koncentráció (igfml 1. Végy. 2. Végy. 3. Végy. A. Végy. B. végy grampozitív organizmusok Staphylococcus aureus SG 511 i(12) Staphylococcus aureus (103) Streptococcus pyogenes Aronson (75) Streptococcus pyogenes (92) Streptococcus faecalis (155) Streptococcus faecalis (156) 2 32 16 2 8 16 8 128 >128 4 8 4 > 32 2 32 >128 16 16 >128 16 •>