160644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N-cikloalkil-arlamino-2-imidazolinok előállítására

160644 A találmány szerint előállítható I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik jelentős gyógyászati tulajdonságúak. Különösen kiváló fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, amely hatáserősségben a morfinéhoz hasonlítható. Ezért a találmány szerinti vegyületek fájdalmas állapotok kezelésére használhatók. Meglepő módon az I képletű új vegyületek és savaddiciós sóik az ismert szubsztituált 2-arilamino-2-imidazolinokhoz viszonyítva a vérnyomásra csak csekély mértékben hatnak. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan is alkalmazhatók. Az egyszeri adag perorálisan 0,5—100, előnyösen 5—25 mg. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddiciós sóik más fájdalomcsillapító szerekkel vagy más hatóanyagokkal, például vérnyomáscsökkentőkkel, nyugtatókkal, nappali csillapítókkal vagy altató hatású szerekkel kombinálhatók. Alkalmas galenikus beadási formák például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatószerek vagy depóhatást elősegítő szerek használhatók. Ezek a galenikus készítmények szokásos módon ismert eljárásokkal állíthatók elő. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak, anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa: 2-[N-(2,6-diklórfenil)-N-i(ciklopentil)-amino]-2-imidazolin a) 46 g (0,2 mól) 2-(2,6-diklórfenilamino)-2-r -imidazolint 44,6 g (150%) brómciklopentánnal és 23,2 g (110%) nátriuankarbomátítal 100 ml 10 15 20 25 30 35 40 n-butanolban 8 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot híg sósavban feloldjuk, és az oldatot 2 n nátriumhidroxid oldattal pH 7-re állítjuk be. Ezen a pH értéken éterrel többször extraháljuk, és az átalakulatlan kiindulási imidazolin tartalmú éteres kivonatokat eltávolítjuk. A kiindulási imidazolin teljes eltávolítása után a vizes oldatot aktívszenes kezelés után 5 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kristályosan kiváló új imidazolin bázist leszívatjuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. így vékonyrétegkromatográfiásan egységes 2-^[N-(2,i6-diklórfenil)-N-<ciklopentil)-amino]-2--imidazolint kapunk. Olvadáspontja 121—123 °C. Kitermelés 33,0 g (az elméletinek 55,5%-a). b) 6,9 g (0,03 mól) 2-(2,6-diklórfenilamino)-2--imidazolint 7,35 g (150%) brómciklopentánnal feloldunk 25 ml vízmentes metanolban, és a reakciókeveréket bombacsőben 16 óra hosszat forró vízfürdőben melegítjük. Ezután a felesleges kiindulási anyagot és oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot híg sósavban feloldjuk. Az új imidazolint a kiindulási imidazolintól különböző pH értékeken frakcionált éteres extrakcióval választjuk el. (Kimutatás vékonyrétegkromatograf álással). A ciklopentilimidazolin bázist tartalmazó éteres kivonatokat egyesítjük, Drierittel megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,3 g 2-[N-(2,6-diklórfenil)-N-(ciklopentil)-amino]-2-imidazolin marad vissza. Olvadáspontja 121—123 °C. Az 1. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban feltüntetett vegyületeket. Kitermelés Példa Rí R2 R3 n Olvadáspont °C (az elméleti %-ában) 2. 2—Cl 6—CH3 H 1 100—102 42,0 3. 2—Cl 4—CH3 H 1 116—117 36,1 4. 4—Cl 2—CH3 H 1 102—104 45,5 5. 2—Cl H H 1 103—105 41,7 6. 2-^Cl 4-C1 H 1 124—125 24,6 7. 2—Cl 6—Cl H 3 210—213 (nitrát) 20,6 8. 2-CH3 H H 1 79—81 41,1 9. 2—Cl 6—CH3 H 3 195—197 (nitrát) 16,2 10. 2—C2H5 6—C2H5 H 1 olaj 23,4 11. 4—Br H H 1 133—134 27,4 12. 2—Cl 4—Br 6—Cl 1 112—113 35,4 13. 4—CN H H 1 132—135 22,5 14. 4—F H H 1 107—110 43,6 15. 2—CF3 H H 1 103—105 45,6 16. 2—OCH3 4—Cl H 1 101—104 34,7 17. 2-C1 3-CH3 H 1 126—127 6.1,8