160641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etilamino-propánnak és sóinak előállítására
1 5. példa: l-i(2~Nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etnamino-propán-hidroklorid 4,92 g (0,02 mól) 3-etn-5-i(2-ni1rilofenoxi-imetil)-oxazolidinon-2, 5,6 g (0,1 mól) káliumhidroxid, 12 ml víz és 30 ml etilalkohol keverékét 3 óra hossaat keverés közben, visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz híg sósavat adunk, és 2 ízben éterrel mossuk. A sósavas fázist meglúgosítjuk és a kivált olajat éterrel extraháljulk. Mosás, szárítás és az éter ledesztillalása után a visszamaradt bázist alkoholhan oldjuk, az oldatot alkoholos hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, és éter hozzáadásával hidroklorid alakjában kikristályosítjuk. Kitermelés 2,1 g. Olvadáspontja 130—133 °C. 6. példa: l-(2-Nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etUamino-^prop án-Mdroklorid 3,05 g (0,01 mól) N-izopropil-N'-etil-N'-2-hidroxi-3-i(2-nitrilofenoxi)-propil-karbamid, 20 ml tetralin és 100 mg lítiumiklorid keverékét IV2 óra hossaat olajfürdőn 200 °C-on melegítjük, majd 30 ml éterrel hígítjuk, és 2 ízben 15—15 ml n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes kivonatokat nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a kivált olajat éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alkoholban oldjuk, az oldatot alkoholos hidrogénklorid oldattal megsavanyítjuk, és éter hozzáadásával hidroklorid alakjában kikriistályosítjuk. Olvadáspontja 130—133,5 °C. Az ebben a példában leírt eljárás végrehajtható N-fenil-N'-etil-Jl í'-2-ihidroxi-3-(2-nitrilofenoxi)-propilkarbamidból, N-banzil-N'-'etil-N'-2-^hidroxi-3-(2-nitrilofenoxi)-propil-karbamidból, N,N-difenü-N'-etil-N'-2-hidroxi-3-(2-aaitrilofen-| oxi)-p:ropil-karbamidböl vagy N,N'-dibenzil-N'jetil-N'-2-hidroxi-3-j (2-nitrilofenoxi)-propil-karb_ amidból kiindulva is. 7. példa: l-(2-Nitrilofenoxi)-24iidroxi-3-etilamino•jpropán-hidroklorid 3,9 g (0,015 mól) l-.(2-nitrilof«noxi)-2-ihidroxi-3-N-etil-3-N-acetil-aminopropánt 40 ml 0,5 n alkoholos káliumhidroxid oldatában 2 óra hoszszat keverés közben visszafolyatással forralunk. Lehűlés és 20%^os sósav oldattal való megsavanyítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és 2 ízben éterrel extraháljuk, majd a vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjűlk és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A visszama-8 radó bázist alkoholban oldjuk, az oldatot alkoholos hidrogénklorid oldattal magsavanyítjuk, és a hidrokloridot éter hozzáadásával kikristályosítjuk. Olvadáspontja 131—133 Q C. 5 8. példa: l-(2-Nitrilofanoxi)-2-hidroxi-3-etilamino-propán-Jiidroklorid 10 a) 2,2 g (0,01 mól) l-(2-aminofenoxi)-2-hidroxi-3-etilaminopropánt feloldunk 6 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyében. Keverés közben lassan hozzáesapegtetünk 5 ml vízben oldott 15 1,4 g (0,02 mól) nátriuimnitritet. A hőmérsékletet hűtéssel 0—5 c Con tartjuk. b) 5 g (0,02 mól) kristályos rézszulfát, 5,8 g (0,09 mól) káldumcianid és 30 ml víz keverékét keverés közben 75 "C-on melegítjük. 20 Az a) diazónium oldatot a forró b) réz(I)cianid oldatba csepegtetjük. Az adagolás befejezése után még 30 percig 75 °C-on keverjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és klo-25, roformmal extraháljuk. Az oldhatatlan részeket leszűrjük. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben feloldjuk, és alkoholos hidrogénklorid ol-30 dattal megsavanyítjuk. Lehűléskor kristályok válnak ki, ezek vékonyrétegkromatogramjuk és olvadáspontjuk alapján mellékterméknek bizonyulnak. Az anyalúghoz étert adva és a kiváló kristályokat alkoholból éter hozzáadására át-35 kristályosítva a tiszta terméket kapjuk- Olvadáspontja 129—132 °C. 1. Tabletták 40 1 tabletta tartalma: l-(2-nitrilofenoxi)-2^hidroxi-3-etilaminopropán-HCl 40,0 mg kukoricakeményítő 164,0 mg 45 szek.-kalciumfoszfát 240,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg 445,0 mg Előállítás: Az egyes alkotórészeket alaposan összekeverjük, és a keveréket ismert módon granuláljuk. A granulátumot 445 mg súlyú tablettákká préseljük. Mindegyik tabletta 40 mg hatóanyagot tartalmaz. 2. Zselatin kapszulák 1 kapszula tartalma: (—)-l-(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi--3-etilaminopropán-HCl 25,0 mg kukoricakeményítő 175,0 mg 65 200,0 mg 4
