160641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etilamino-propánnak és sóinak előállítására

160641 6 A tabletták több rétegből is állhatnak. A drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsé-bevonatokkal, például kollidoimal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukornál történő bevonásával állítjuk elő. A drazsébevonat depóhatás elősegítésére több rétegből is állhat, amelyekhez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. Lágy zselatinfcapszulák vagy hasonló zárt kapszulák előállítására az aktív anyagot növényi olajjal keverhetjük össze. Kemény zselatinkapszulák a hatásos anyagot szilárd por alakú hordozó anyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármaziéíkofckal vagy zselatinnal kombinálva tartalmasahatják. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkoimlbinációk folyadék formában édesítőszert, például szacharint, ciklamátot,, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavítószert, például aromaanyagokat, mint a vanilin vagy narancskivonat, is tartalmazhatnak. Ezenikívül szuszp-enziós segédanyagokat vagy sűrítőanyagokat, például nátriumkiarboximetilcellulózt, kötőanyagokat, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot, tartalmazhatnak'. pefcroléter elegyéből átkristályosítjuk, és a bázist éteres hidrogénklorid oldattal hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspontja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 132—134 IC. 2. példa: l-(2-Nitrilofenoxi)-2-hidroxi-3-etilamino-10 -propán-hidroklorid 17,5 g (0,1 mól) l-(2-aiitrilofenoxi)-2.3-epoxipropánt feloldunk 100 ml metanolban, és hozzáadunk 40 ml tob. 50%-os etilamin oldatot. Az 15 oldatot 'vízfürdőn 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot sósavval digeráljuk. Az oldha^ tatlan részek kiszűrése után a savas szűredéket náíriumhidroxiddal meglúgosítjuk, éterrel ex-20 traháijuk, és a szerves fázist magnéziumszulfáttal megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, a viszszamaradt szilárd anyagot etilacetátbői petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A bázist etanolban oldjuk, és éteres hidrogéníklorid ol-25 dattal megsavanyítjuk. Színtelen kristályok válnak ki. Kitermelés 7,7 g. Olvadáspontja 134— 135 Q

C. 30 3. példa: Injekciós oldatokat ismert módon, például tartósítószerek, mint a p-hidroxibenzoát, vagy stabilizátorok, mint a komplexonok, hozzáadásával állítunk elő, és injekciós üvegekbe vagy 35 ampullákba töltjük. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. Kúpokat állíthatunk elő az erre alkalmas hatóanyagot, illetve hatóanyag kombinációt szokásos hordozószerekkel, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikolokkal, illetve ezek származékaival összekeverve. Zselatin végbélkapszuiák is készíthetők, ezek a hatóanyagot növényolajokkal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül, hogy azt korlátoznák. 40 45 l-(2-Nitrilofenoxi)~2-hidroxi-3-etilamino-propán4ndroklorid 1,14 g (0,005 mól) l42-nitrilofenoxi)-2-,hidroxi-3-ammopropán-hidrokloridot feloldunk 2 ml vízben, és hozzáadunk 1,06 g (0,01 mól) nátriumkarbonátot. 12 ml etanol és 1,08 g (O.Ö'l mól) etilbromid hozzáadása után az oldatot keverés közben visszafolyatással forraljuk. Egy órai forralás után a reakció'keverék teljesen átalakul. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatograf áljuk, 70 rész etilacetátból, 30 rész izopropanolból és 10 rész ammóniából .álló keveréket használva. Az így tisztított bázist etanolból hidrokloridjáként választjuk ki. Olvadáspontja 134—135,5 °C. 1. példa: l-(2-Nitrilofenoxi)-2^Mdroxi-3-etilamino-propán-hidroklorid 4,23 g (0,02 mól) H2-nitrilofenoxi)-2-ihidroxi-3-klórpropánt, 4,6 g (0,04 mól) N,N'-dietilkarbamidot és 20 ml tetralint 30 percig 195—200 °C-on melegítünk. Lehűlés után az anyagot éterrel hígítjuk, és 2 ízben 10—10 ml m sósavval kirázzuk. Az egyesített sósavas fázisokat egy ízben éterrel mossuk, és nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kiváló olajat éterrel extraháljuk. Äz éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, és bepároljük. A maradékot etilacetát és 50 4. példa: l-(2-NitríIofenoxi)-2-ihidroxi-3-etilamino-*propán-hidroklorid 55 60 65 1,08 g (0,03 mól) l-etilamino-3-(2-ciáno~fenoxi)-2-propanol-tetrahidropiraniléter-oxalátot feloldunk 15 ml n sósiavban, és az oldatot 30 percig forró vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist kloroformmal extraháljulk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó bázist alkoholban oldjuk, és éterrel hidrokloridjáként kikristalyosítjuk. Kitermelés 300 mg. Olvadáspontja 130—132 °C. Jl