160640. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi-3-cikloalkilaminopropánok előállítására

5 ezért racemátként is, és optikai antipódok formájában is előfordulhatnak. Az utóbbiak a racomátoknák szokásos segédsavakkal, például dibenzoil-D-borkősavval vagy D-3-brómkámfor-8-szulfonsavval való szétválasztásán kívül optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával is előállíthatók. A találmány szerinti eljárással készült I általános képletű l-fenoxi-3-cikloalkilaminopropanoiokat ismert módon fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká alakíthatjuk át. Erre alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, metánszulfonsav, maleihsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav és 8-klórteofillin. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik tengerimalacokon végzett állatkísérletekben értékes farmakológiai, különösen jff-adrenolitikus hatásúaknak bizonyultak, és ezért az embergyógyászatban például szívkoszorúér-megbetegedések kezelésére és megelőzésére a szívaritmiák, különösen tachifcardia kezelésére alkalmasak. Gyógyászati szempontból érdekes a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása is. Különösen azok az I általános képletű vegyületek bizonyultak értékeseknek, amelyekben R metilcsoportot, R2 és R3 előnyösen hidrogénatomot, továbbá alkilcsoportot és Rí előnyösen egy telítetlen csoportot, például etinil-, ciano-, allil- vagy alliloxicsoportot (különösen a propanollánc 2-helyzetében) vagy hidroximetilcsoportot jelent, és n értéke 4, 5 vagy 6. Abban az esetben is erős /?-adrenolitikus vegyületek adódnak;, ha R metilcsoport, Rí halogénatom és R2 hidrogénatom, illetve metilcsoport és R3 hidrogénatom és n értéke 4, 5 vagy 6. Gyógyászatilag különösen jelentős az l-(2-etinilfenoxi)-2--hidroxi-3->(l-metilciklopentil)-a!minopropán; továbbá az l-(2-cianofenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilciklopentü)-aminopropán; továbbá az l-(2-cianofenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilciklohexn)-aminopropán, az l-(2-klór-5-metilfenoxi)-2-hidroxi-3--(l-metilciklopentil)-aminopropán, az l-(2-hidroxi-metilfenoxi)-2^hidroxi-3-(l-metilciklohexil)-aminopropán és az l-(2-bróm-fenoxi)-2-hidroxi-3-<(l-metilcikloheptil)^aminopropán, illetve - ezeknek a vegyületeknek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói. Az l-(2-cianofenoxi)~2--hidroxi-3-(l-Jmetilciklopentil)-aminopropán a különösen kifejezett izoproterenol-Tantagonisztikus hatás mellett majdnem teljesen hiányzó bradikardiás hatása miatt figyelemre méltó. Igen hatásosak azok a vegyületek is, amelyekben a fenilcsoport a 2-helyzetben cianocsoporttal és egyidejűleg az 5-helyzetben rövid szénláncú alkil- előnyösen metücsoparttal van szubsztituálva; például az l-(2-ciano-5-metilfenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilcMopentilamino)propán, az l-(2-ciano-5-metilfenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilciklohexüamino)-propán és az l-(2--ciano-5-metilfenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilcik]>oheptilamino)-propán, illetve fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik. 6 A találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja 1—300 mg, előnyösen 5—100 mg per orálisan, illetve 1—20 mg parenterálisan. A találmány szerinti vegyületek feldolgozása 5 a szokásos alkalmazási formákká, például oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká és depóformákká, ismert módon, az ehhez szükséges segéd-, hordozó-, lazító-,- kötő-, bevonóvagy csúsztatóanyagokkal, ízesítő- édesítősze-10 rekkel, késleltető anyagokkal és oldásközvetítőkkel történik. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak más farmakodinamikus hatású anyagokkal, péllg dául koszorúértágítákkal, szimpatikomimetikumokkal, szívglukozidokkal vagy nappali nyugtatókkal való kombinálásra is. A következő példák, megvilágítják a talál-20 rnányt, anélkül, hogy ezt ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa: 25 l-(2-Cianofenoxi)-2-hidroxi-3-;(l-metilciklohexilamino)-propán-hidroklorid 8,75 g (0,05 mól) l-(2-cianofenoxi)-2,3-propánepoxidot feloldunk 100 ml etanolban, és hozzáadunk 25 ml 2 mólos 1-metilciklohexilamin oldatot. Két óra hosszat visszafolyatással forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízzel digeráljuk. A reakciókeveréket sósavval megsavanyítjuk, 60°-ra mele-3 gítjük, és az oldhatatlan részeket eltávolítjuk. A lehűtött vizes fázist éteres extrahálás után nátronlúggal meglúgosítjuk, és a kívánt bázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumszulfáttal megszárítjuk. Az 40 éter ledesztillálása után a visszamaradt kristályos bázist etilacetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk. A száraz anyagot kevés acetonitrilben oldjuk, éteres hidrogénkloridot adunk hozzá, és a kristályos hidrokloridot le-45 szívatjuk. Kitermelés 5,8 g. Olvadáspontja 163— 165 °C 2 példa: 50 l-(2-Cianofenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metilciklopentilamino)-propán-hidroklorid 7,8 g (0,045 mól) l-(2-cianofenoxi)-2,3-propánepoxidot 100 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5,5 g (0,055 mól) 1-metilciklopentilamint, és 3 óra hosszat visszafolyatással forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot n sósavval digeráljuk, és az oldhatatlan részeket elválasztjuk.A vizes fázist éteres extrahálás után nátronlúggal meglúgosítjuk, és a kivált bázist éterrel extraháljúk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumszulfáttal megszárít-65 juk. Az éter ledesztillálása után a kristályos bá-