160615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglikozidok előállítására
160615 ketonokiból, például ortöhangyasavészterekkel való reakcióban. A találmány szerinti eljárással készült helvetikozid és helvetikozol-származékoknak, fellentétben a kiindulási vegyületekkel, amelyek csak intravénás alkalmazás esetén mutatnak a sztrofantinnal összehasonlítható hatást, meglepő módon nagy az enterális reszorpcióarányuk, úgyhogy orálisan alkalmazhatók a szívelégtelenség gyógyítására. A találmány szerint készült vegyületek farmakológiai vizsgálatát ismert módon, macskákon végeztük. Meghatároztuk a letalis adagot intravénás infúzió esetében. Az enterális reszorpciós arányokat az intraduodenális infúzió és az intravénás infúzió letalis adagjának viszonyában! számítottuk ki, illetve az intraduodenális, alkalmazás utáni intravénás rátitrálással határoztuk meg. Az 1. táblázatban példaképpen megadjuk a találmány szerint készült néhány vegyület kísérletileg meghatározott reszorpciós arányát. 1. táblázat A helvetikozid és a helvetikozol aldehid- és ketonszármazékainak reszorpciós aránya macskáknál Példa Vegyület Reszorpciós arány, % la aceton-helvetikozid 30 lb aceton-helvetikozol 35 5a benzaldehid-helvetikozid 81 3a acetofenon-helvetikozid 78 4a ciklohexanon^helvetikozid 82 8a fehéjaldehid-helvetikozid 91 17a krotonaldehid-helvetikozid 68 18a metil-propil-keton-helvetikozid 100 20a di-n-propil-keton-helvetikozid 100 35a cikloheptanon-helvetikozid 67 37 4-imetil-ciklohexanon-helvetikozid 65 10 15 20 25 30 35 40 A találmány felöleli mindazokat a gyógyszerkészítményeket, illetve ezek előállítását is, amelyek hatóanyagokként legalább egy I általános képletű szívglikozid-származékot tartalmaznak. Ezek a készítmények parenterális vagy előnyösen orális alkalmazás céljára a szokásos gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatók elő. A hatóanyagtartalom adagonként általában 0,2—1 mg. Az adag többek között a betegség súlyosságától, az alkalmazott ciklikus acetál vagy ketál aktivitásától, a beteg korától és egyéb tényezőktől függ. Az orális adagokat rendszerint 2<—4-szer naponta adjuk a betegeknek. Az orális készítmények pl. tabletták, pilulák, kapszulák vagy drazsék lehetnek. Az orális készítmények elláthatók a gyomornedvnek ellenálló bevonattal is. A találmány szerinti eljárással készült szívglikozid-származékokat tartalmazó injekciós készítmények ugyancsak szokásos módon készíthetők. A hatóanyagokat fiziológiailag elviselhető oldásközvetítők segítségével vízben oldjuk, és az oldatot lúgos anyagokkal semlegesre vagy kissé lúgosra állítjuk be. Az oldatot ampullákba töltjük, és lezárás után ismert módon hővel sterilizáljuk. Az 1. ábrán bemutatjuk az 1—4. példa szerint készült terméket, valamint további termékek vékonyrétegkromatográfiai elemzésének eredményeit. A hozam az elméletinek 40—80 %-a. A vizsgálatokat kovasavgéllemezeken végeztük. Kifejlesztőszerként petroléter és etilacetát 30:70 arányú elegyét alkalmaztuk. A kromatogramokat vanillin-foszforsav-reagenssel 120 °C-on szárítószekrényben hívtuk elő. Néhány kromatogramon csekély szennyeződés, például helvetikozid mutatkozik; ezek eltávolításáról azonban lemondtunk, mert kis mennyiségben nem kifogásolják a gyógyászati alkalmazást. A 2. ábrasorozatban példaként az új szívglikozid-származékok néhány infravörös abszorpciós színképe látható káliumbromidban. A következő példákban ismertetünk a találmány szerinti néhány jellegzetes eljárást az 1 általános képletű szívglikozid-szarmiazékok előállítására. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 45 a) Aceton-helvetikozid 1,5 g helvetikozidot 20 ml 2,2-dimetoxipropánhoz adunk, és hozzáadunk 1,5 g Lewatit S 100 kationkicserélőt hidrogénfázisban. A reakció-50 keveréket keverés közben 50°-ra melegítve a helvetikozid feloldódik. A reakció menetét vékonyrétegkromatogramon követjük (kovasavgél, oldószer 10% metanolt tartalmazó kloroform). Egy idő múlva kristályok válnak ki az oldat-55 ból. Hat órai reagálás után már nem mutatható ki helvetikozid. Az ionkieserélőt kiszűrjük, és a rátapadt kristályokat kevés meleg etanolban oldjuk. Az oldatot és a szűredéket egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot éter és etanol 60 elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 1 g aceton-helvetikozid 210° olvadásponttal. Infravörös sávok: lakton-karbonil 1730 és 1775 cm-1 , aldehid-karbonil 1703 cm-1 , C=C kettőskötés 1612 cm_1 ,geminális metilcsoport 1362 és 1372 65 cm-1 . A
