160615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglikozidok előállítására

5 tionkicserélőként szervetlen vagy szerves kiesei rélők jöhetnek számításba. Előnyösek a szerves kicserélők. Erős szervetlen savval végzett kezeléssel a hidrogénfázisba való átvitele után a kícserélőt szerves oldószerekkel vízimentesre mossuk, és megszárítjuk. A reakció befejeztével a reakciókeveréket leszívatjuk a kicserélőről. így elkerüljük a reakciókeverék utólagos közömbösítésének szükségességét, mivel az bizonyos körülmények között nem irányítható mellékreakciókra vezethet. A kondenzálószert legaláb katalitikus mennyiségekben alkalmazzuk. Az a) eljárás III általános képletű acetállal vagy ketállal, hidrogénfázisban levő kationcserélő alkalmazásával szélesebb alkalmazhatósága, a rövidebb reakcióidők, a; nagyobb hozamok és a csekélyebb melléktertmékképződés miatt különösen előnyös. Mind az a), mind a b) eljárásban az aldehi- í0 det vagy a ketont, illetve az acetált vagy a ketált feleslegben alkalmazzuk, és egyidejűleg a helvetikozid oldószereként is szolgál. Ha a helvetikozid az alkalmazott acetálban vagy ketálban, illetve a megfelelő aldehidben és ketonban 25 rosszul oldható, akkor még hozzáadhatunk az adott reakciókörülmények között iners oldószereket, például egy kevés szénatomos alifás alkoholt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy egy halogénezett szénhidrogént, például kloroformot is. 3® A genin és a cukormaradék hidrolitikus különválásának elkerülésére a reakciót szigorúan vízmentes közegben kell végrehajtani. A találmány szerinti eljárás általában kb. 15 35 és 90 °C, előnyösen 40 és 75 °C között hajtható végre. Ebben a hőmérséklettartományban a mellékreakciók a lehető legkisebb mértékre korlátozódnak. Acetál vagy ketál alkalmazása esetén az előnyös hőmérséklettartományban a re- 40 akcióidő kb. 2—6 óra. A reakció előrehaladását legjobban vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel követhetjük. Amikor a vékonyrétegkromatogramon már nem mutatható ki helvetikozid, megkezdjük a reakciókeverék feldolgozását. 45 Szabad aldehidek vagy ketonok és például olvasztott vízmentes cirikklorid vagy előnyösen vízmentes rézszulfát kondenzálószerként való alkalmazása esetén a reakcióidő rendsze- 50 rint lényegesen hosszabb, mint az a) eljárásban acetál vagy ketál alkalmazásával. Ez esetben a reakcióidő általában kb. 20—200 óra. A reakciőterméket az alkalmazott kondenzálószer természete szerint a kondenzálószer kö~ 55 zömbösítése viagy kiszűrése ulán dolgozzuk fel. Fölös aldehidet vagy ketont, illetve fölös acetált vagy ketált csökkentett nyomás alatt vagy nagyvákuumban alacsony hőmérsékleten desztillálunk ki, hogy elkerüljük a helvetikozid- 60 származék elbomlását, Ha azonban a desztillációs hőmérséklet olyan magas, hogy bomlás közvetkezhetne be, akkor a reakciókeverékhez fölös mennyiségű alacsony forráspontú petrolétert gg 6 adunk, mire a reakciótermék kiválik. Azon módon kapjuk a desztillációs maradéknak éterrel, benzinnel vagy petroléterrel való eldörzsölésével vagy az alifás szénhidrogénekkel elegyíthető oldószerekben, például kloroformban, oldott desztillációs maradéknak petroléterrel való kicsapásával a helvetikozid-származékot. A helvetikozid így kapott I általános képletű ciklikus acetáljaiból és ketáljaiból <R «s = formilcsoport) a megfelelő helvetikozol-származékok (R = CH2OH) redukcióval állíthatók elő. • • • Redukálószerként előnyösen enyhe redukáló hatású komplex fémhidridek alkalmazhatók, amelyek nem támadják meg a laktongyűrűt, elsősorban nátriumbórhidrid. A ciklikus acetált vagy ketált vízzel elegyíthető oldószerben oldjuk, az oldathoz vizet és cseppenként nátriumbórhidridnek vízzel és ugyanazzal a szerves oldószerrel készült oldatát adjuk. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. Vízzel elegyíthető oldószerként alkalmasak különösen a dioxán és tetrahidrofurán. A redukció befejeztével az oldószert és vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a fent leírt művelettel analóg módon megkapjuk a helvetikozol-vegyületeket. Az általános preparatív szerves kémiában a találmány szerinti eljárásban alkalmazott a) módszer átaoetálozás néven ismeretes. Érzékeny karbonilvegyületek acetálozására, illetve ketálozására alkalmazzák. A b) módszer acetálozás, illetve ketálozás. A cukorkémiából ismeretes az izopropilidénvegyületek és benzilidénvegyületek előállítása savak jelenlétében acetonból és cukorból, illetve benzaldehidből és cukorból. Szívglikozidoknak savak jelenlétében aldehidekkel vagy ketonokkal való közvetlen reagáltatása esetén azonban különféle melléktermékek is keletkeznek. Ez várható is, ha figyelembe vesszük az acetálok és ketálok ismert labilitását hidrogénionok jelenlétében. C. Mannich és G. Siewert [Ber. dtsch. ebeim. Ges. 75, 737 <1942)] szfvglikozidofe acetonnal és ásványi savakkal való reakcióját a g-sztrofantin példáján a cukormaradék léhasí tására használják. A találmány szerinti eljárás a) változata egységes termékeket szolgáltat jó hozammal. Az átacetálozás sikere a helvetikozid szívglikozid esetében meglepő, mert a molekula digitoxózmaradékában a 3',4'-állású vicinális hidroxilcsoportok mellett még különféle más reakcióképes csoportok is vannak, amelyek az adott reakciókörülmények között vagy még előbb, vagy párhuzamosan reagálhatnának. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott helvetikozid például az 1082 007 számú német szabadalmi leírásban vagy az 1221764 számú német közzétett bejelentés leírásában ismertetett eljárás szerint állítható elő. Az acetálok, illetve ketálok önmagukban ismert módszerekkel készíthetők a megfelelő aldehidekből vagy 3