160615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglikozidok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. III. 27. (WU—10) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbségei; 1968. III. 27. (P 17 68 054.5); 1968. IV. 04. (P 17 68 140.2, P 17 68 142.4, P 17 68 143.5); 1069. III. 12. (P 19 12 518.9) Közzététel napja: 1971. XI. 25. Megjelent: 1973. IX. 2& 160615 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/02 Feltaláló: Schmidt Kurt vegyész, Hildesheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Johann A. Wülfing, Fabrik pharmazeutischer Präparate cég, Düsseldorf, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás szívglikozidok előállítására í A k-sztrofantidin, illetve sztrofantidol geninből leszármaztatható szívglikozidoknak, például a konvallotoxinnak, konvallotoxolnak, k-sztrofantinnak, cimarinnak, cimarolnak, helvetikozidnak és helvetikozolnak, e szerkezettípus különleges hatásminősége alapján kiemelkedő jelentősége van a szívgyógyászatban. Alkalmazásuk azonban lényegében az injekcióra szorítkozik, mert ezek a glikozidok nagyon kevéssé szívódnak fel az emésztőcsatornában. Például a cimarin és a helvetikozid felszívódási aránya 15—20%. Ennélfogva ezeknek a vegyületeknek enterálisan alkalmazva nincs kellő gyógyhatása. Próbálkozások, amelyek egyrészt jobban, reszorbeálható sztrofantin-típusú szívglikozidok felfedezésére, másrészt a molekulák kémiai átalakításával, például a hidroxilcsoportok acilezésével, a reszorpciós tulajdonságok megjavítására irányultak, eddig nem vezettek eredményre. Nem sikerült olyan glikozidszármazékot találni, amely megfelelt volna a keresett terápiai tulajdonságoknak [lásd: Arzneimittelforschung 13,142 149 (1963) és a 67 020 85 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés]. E találmány célja a szívglikozidszármazékok olyan új osztályának előállítása, amelyek a gyomor-bél-csatornában jól felszívódnak, és a mellékhatásaik jelentéktelenek. A találmány felöleli az ilyen új szívglikozidszármazékokat tartalmazó, perorális és parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények előállítását is. A találmány szerinti eljárással előállítható új szívglikozidszármazékok I általános képletében R formilcsoportot (—CHO; genin: sztrofantidin) vagy metilolcsoportot (—CH2OH; genin: sztrofantidol) jelent. A cukormaradék a digitoxózból származtatható le. Rí és R2 azaonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot vagy telített vagy olefinesen telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—10 szénatomos alkilcsoportot vagy alkilrészlegében 1—4 szénatomos fenilalkilcsoportot, adott esetben olefinesen telítetlen vagy elágazó szénláncú alifás résszel, vagy olyan fenilcsoportot jelent, amely adott esetben egy, két vagy három 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy egy metiléndioxicsoporttal van szubsztituálva, vagy Rí és R2 az ezeket hordó szénatommal együtt egy adott esetben egy vagy két 1—6 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoporttal szubsztituált, a gyűrűben 5—12 szénatomos cikloalifás csoportot alkot, de Rí és R2 kö-25 zül csak az egyik lehet hidrogénatom. Mint látható, az új I általános képletű szívglikozidszármazékok ciklikus acetálok vagy ke-10 15 30 tálok, és Rí—C—-R2 csoportjuk egy IV általá-160615