160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
160306 7 8 gerlők, mint például: Oxitocin hatású szerek, így'az oxitocán és a különféle anyarozsalkaloidáik (beleértve ezek származékait és analógvagyületeit), hatását fokozza. A PCEi-net ezért az ismert simaizom ingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva használják például abortusz (vetélés) vagy szülés utáni atőnilás méhvérzés kezelésiére vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére és a gyermekágyi időszak (puerperium) alatt. Ezekre a célokra a PGEi-et intravénás infúzió formájában rögtön a vetélés vagy a szülés után alkalmazzák körülbelül $,01—50 /tg/tostsúly kg/perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. A további adagokat a gyermekágyi időszakiban intravénása», szubkután vagy inÉramtis^uIáris injekció formájában vagy infúzióban adják, a dózis nagysága 0,01—2 mgjtestsuly kg/nap, a pontos dózis függ a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától. A PGEt , a PGAi és a PGFi/S hipotenzív szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatos. Erre. a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió foimájálban körülbelül 0,01—50 ^g/testsúly kg/pere mennyiségben vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagiban 25—500 /ig/testsály kg mennyiségben alkalmazzák. A PGEia és a PGWiß Oxitocin helyett vemhes átlátok (embert is beleértve)', így tehenek, juhok és sertések ellésének (szülésének) megindításaira használatosak az esedékesség időpontjaiban vagy ahhoz- közel, illetve terhes állatoknál a magzat intrantein elhalása esetén körülbelül a vemhesség 20. hetétől az elles várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénásán infundáijuk 0,01—50 ^g/testsúly kg/pere mennyiségben, amíg az elles második szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik, vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületeik különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemihességie egy vagy több héttel túlérett és a természetes ellós még nem indult meg, vagy 12—60 órával a burofcrepedés után, ha a természetes elles még nem kezdődött meg. Miként azt az előbbiek során már említettük, a PGEi hatásos antagonistája az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációnak. Ez a Vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön; (embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan betegségek tanulmányozásaira, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteik enyhítésére és gyógyítására, amelyek együtfbjiárnak az abnormális lipid-mobilizáeióval és a magas szabad zsírsav^szinittel. Ilyen betegség például a diabetes melltus (eukonbaj) az érbetegségek és a hipertireoidizmus (pajzsmirigy túltengés). A fenti biológiai reakciók közül egyet vagy többet a VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó olyan vegyületek is okoznak, melyek eltérnek a FGEi-től, a PGFia -tói, a PGFi/Mól és a PGAi-től. A PGE1; PGE lQ és a PGAi, valamint a PGEi redukciós terméke: a PGFijS , vagyis a természetes prosztaglandinok, valamennyien többféle reakciót okoznak még kis dózisok esetén is. Így például a PGEinefe vazodepressziós és simaizom-ingerlő hatása egyidejűleg lép fel az antifipolitikius aktivitással. Ezzel szemíben meglepő, hogy azok a VII., Vixí. és IX. általános képletű vegyületek, melyek eltérnek ezen természetes prosztaglandinokitól, sokkal specifikusabban okozzák a prosztaglandánokéhoz hasonló biológiai reakciókat. A VII., VIII. és IX. képletű vegyületek; közül akármelyik, amely más mint a PGEi, PGFia PGFi/3 és PGAt — ez utóbbiak helyett és legalább egyféle velük kapcsolatiban megadott farmakológiai cél érdekében felhasználva — meglepő modon ős váratlanul hasznosabbnak bizonyult Ugyanezen célokra; mivel eltérő és szűkebb hatásspektrummal rendelkeznek a természetes prosztaglandinhoz képest, és a hatásuk ezért specifikuisalbíb, továbbá mert kevesebb és kisebb mértékű nem kívánt mellékíhatast okoznak, mint a természetes prosztaglandin. Ezen túlmenően néhány nem természetes prosztaglandin hatásosabb a fentiekben leírt biológiai reakciók közül egynek vagy többnek előidézésére, mint a VII., VIII. és IX. általános képlet alá eső megfelelő természetes vegyület. Ennek megvilágítására szolgáljon, hogy a PGEi esetén a — flCH2 )6—COOH gyök a ciklopentán gyűrűhöz ^konfigurációval kapcsolódik a VII. általános képletben. A megfelelő vegyület, melyben az említett gyök ,/Mionfigurációjú (vagyis a 8-izo-PGEi) a PGEi simaizomingerlő és vérnyomáscsökkentő hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ezzel szemben lényeges vérlemez&e-aggregációt gátló és epinefrin által okozatit szabad zsírsav mobilizációt gátló hatása van. Továbbá; a PGEi-tai az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Ha az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R (vagyis 15 (R)—PGEi), akkor a vegyület PGEi vérnyomáscsökkentő és az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt antagonizáló hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ugyanakkor jelentős simiaizomingerlő aktivitása van. A PGEi helyettesítése a 3-helyzetben fluoratommal (a számozásit lásd V. általános képleten) olyan vegyületet eredményez, melynek simaizomingerlő hatása körülbelül a PGEi-ével megegyező, de a vérnyomáscsökkentő hatása a PGEi hatásának egyharmadánál is kisebb. A PGEi aJkiHáncának meghosszabbítása (VII. általános képletben R2) penitilgyökről hexilgyökre olyan vegyületet eredményez, amely a PGEihez képest több mint négyszeresen hatásosabb az ADP által okozott vérleme2aoe-jagg!regáció 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
