160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
9 1606O6 10 •gátlásában, mintegy 25%-Jkal aktívabb a simaizmok ingerlésében, de a vérnyomáscsökkentést illetően kevésbbé hatásos, mint a PGEi. Jóllehet valamennyi VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyület felhasználható •a PGEi, PGFi«, , PGFi/? és PGAt fentiekben megadott egy vagy több alkalmazási területén, a fenti vegyületek közül mégis egyesek különösen hasznosak, mivel lényegesen hosszabb hatásidőtartammal rendelkeznek, mint az általános képletek alá eső egyéb vegyületek, (a PGEiet, a PGFi a -t, a PGFi/? -t és a PGAi-et is beleértve), továbbá mert ezek előnyösen alkalmazhatók orálisan, szublingválisan, initravaginálásan vagy réktálisan is és nemcsak a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós módon, ahogy azt a fentiekben az ismert grosataglandinok és más VlL, VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyületek esetében leírtuk. Ezek a tulajdona ságok előnyösek azért, mivel megkönnyítik ezen vegyületek szintjének kevesebbszer, rövidebb ideig alkalmazott, vagy kisebb adagokkal val egyenletes fenntartását a testben és lehetővé teszik a beteg számára a saját maga által történő hasznalatot. Ezeknek a speciális vegyületeknek a képletét a csatolt rajzon a X—XXII. képlet ábrázolja, ezekben m == 1—8, p = 0—7, n = 1—8, a = 0— 4, b = 5—7 és e = 6 vagy 7; Ri3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilgyök, vagy farmakológiailag elfogadható kation; Z étiléngyök egy vagy két fluoratommal, metil vagy etilgyökkel, vagy egy 3—4 szénatomos alkilgyölkkel' helyettesítve; Y izobutil-, terc.^butil-, 3,3-^difluorbutil-, 4,4--difluodbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyak, és a ~ jel azt jeleníti, hogy a hidroxil-, a —(öH2) n — —COOR13 vagy a —-(CH2 ) m —Z—COOR13 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy /7-thelyzetű. Valamennyi képlet magában foglalja mindazokat a vegyületeket is, melyekben az oldallánc hidroxil-gyökénetk konfigurációja R vagy S. Az 1—4 szénatomos alkilgyökök például metil-, etil-, propil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomer formái. R13 a X—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kation valamely kvaterner ammóniumiont, vagy egy fém vagy ammónia vagy egy amint kationos alakját jelenti. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (pl. lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekiből (pl. magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. R13 a X—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható amin-kation valamilyen primer-, szekunder vagy tercier aminboT származó kationt képvisel. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilaimin, triizopropilamín, N-metilhexilamin, decilamin, dodecálaimin, allilamin, krotilamin, dklopentilarhin, diciklohexEamin, benzälamin, dibenzilaimiin, cc-feniletilamin, /3-feniletilamin, etiléndiamin, dietilén-5 triamin és hasonló legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, párrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, pél-10 dául 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolän, 1-izopropilpirrolidin, 2-metiÍpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2^metilpiperidin, és hasonlók, valamint a szoluibilizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di-15 és trietanolamin, etildietanolamin, Nnbutiletanolamin, 2-amino-l^butanol, 2-amino-2-etil-1,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz-^üdroximatilj-aminomietán, N-<feniletanol-amin, N- (p-terc.^aminof enil)-dietanolamin, 20 galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, prokiain és hasonlók. R13 a X—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kvater-25 ner amimónium-kation pl. tetramettlammónium, tetraetilammonium, benzülximetilaimimóniuin, feniltrietilamimóniuim vagy ezekhez hasonló lehet. 30 AZ divalens etiléngyök (—CH2—CH2—) helyettesítve van a szénatomjain, vagyis a- vagy ^-helyzetben a karboxilátcsoporthoz képest. Így például Z lehet — CH2 -CHF—, -4CHF—CH 2 —, —CH 2-.CF 2 —, —CF2—CH 2 —, — CHF-JCHF—, 35 -CH2 —CHOCH3)—, —CH(CH 3 )—CH 2 —, —CH 2 — -C(CH3)2-, -0(CH3 )2-CH 2 -, -CH(CH 3 )— —CH<CH3 )— képletű gyök és hasonlóan lehet etilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy metilgyökkel, vagy egy fluoratommal 40 és égy etilgyökkel helyettesített. Z lehet még olyan étiléngyök is, amely egyik szénatomján propil-, iaópropil-, butil-, izobutil-, szek.-butilvagy terc.-4butil-helyettesítőt hordoz. ._ Jóllehet valamennyi X—XXII. képlet alá tartozó vegyület rendelkezik a hosszantartó hatás és az orális, szublingyális, intravaginális és rektáilis előnyeivel, mégis az előbbi képlethez tartozó vegyületeknek létezik egy sokkal szűkebb csoportja, amelyeknek ezen tulajdonságai különösen nagyfokúak. Ezeknek a vegyületeknek hét szénatomos, terminális karfooxilgyököt tartalmazó láncuk van, vagyis m = 4 illetve n = = 6, különösen azok, amelyek összesen 20 szénatomot tartalmaznak és a szénláncuk nem elágazó, vagyis ha p = 4, illetve ha a =1 és 1. Y = difluorbutil- vagy trifluorbutil-, 2. Y = = izobuitü- vagy 3. Y = terc.-foutil-gyök. Z lehetséges variációit is figyelembevéve a legnagyobb előnyöket alkalmazásuk során azok a vegyületek nyújtják, amelyekben Z egy fluoratommal vagy metilgyökkel, vagy ugyanazon a szénatomon két fluoratommal vagy két metilgyökkel, vagy a karboxucsoportlhoz képest a-65 -helyzetű (szomszédos) szénatomon butil-, izoü
