160606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-izo- prosztaglandin-F1-analógok előállítására
5 160606 a fogva ezeket a vegyüleíteket farmakológiai célokra használják. Lásd például Bergstrom és szerzőtársai közleményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az ebben idézett irodalmi utalásokat. Néhány ilyen biológiai hatás: a PGEi, PGFi^s és a PGAi szisztemikusan az artériás vérnyomást csökken/ti, amely például anesztetizált (penitabarlbital-ciátrium) és pentoliniuimimal kezelt patkányokon az aortában és a jobb szívfélben levő kanul segítségével mérhető; preszszoraktivitás a PGFia esetében, amely hasonlóképpen mérhető; a simaizmokat ingerlik, ami pl. izolált tengeri malac ileumon, nyúl duodenumon vagy egér kolonon (csípőbél, patkóból, vastagbél) végzett kísérletekkel igazolható; fokozzák más simaizom ingerlő hatását; antilipolitikus aktivitás, ami a szabad zsírsavaik epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában, vagy izolált patkány-zsírszövetből a glicerin spontán felszalbadulásának gátlásában mutatkozik meg; a PGEt és a PGAi a gyomorszekréciót csökkenti, ezt olyan kutyákon lehet kimutatni, melyeknél a szekréciót táplálékkal vagy hisztasmininfuzióval stimulálják; hatásuk van a központi idegrendszerre; csökkentik a vérlemezkélk összetapadási hajlamát, ami a vérlemezkék üveghez való tapadásán kimutatható; gátolják a vérlemezkék aggregációját és a vérrög-képződést, amit különféle fizikai ingerek, mint például artériális sérülések, .továbbá biokémiai ingeranyagok, mint például ADP (adenozmdifoszforsav), ATP (adenozintrifoszforsav), szerotonin, trombin és kollagén okoznak. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján az ismert prosztaglaodinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatóknál és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. Így például ezek a vegyületek, de különösen a PGEi, emlősöknél (az embert is beleértve) mint nazális (orrbeli) vérbőségeit csökkentő szerek használatosak. Erre a célra a szóbanforgó vegyületeiket a farmakológiai szempontból megfelelő folyékony vivőanyag 1 ml-jére számítva 10 fvg—10 mg mennyiségben, vagy aeroszol spray formájában alkalmazzuk, mindkét esetben helyileg (topitoáhsan). A PGEt-et és a PGAi-et emlősöknél (az embert is beleértve) és bizonyos hasznos állatoknál, mint például a kutyáknál és sertéseknél, a nagyfokú gyomorszekréció csökkentésére és szabályozására használják és ezzel csökkentik vagy megelőzik a gyamor-toélhuzamban a fekélyképződést és a gyomorJbélhuzamban már meglévő fekélyek gyógyulását meggyorsítják. Erre a célra ezeket a vegyületeket intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injektálják, vagy perceniként 0,1 pig—50 «gi/'testsúly kg mennyiségiben infundálják. A teljes napi adag injekcióban vagy infúzióban 0,1—20 mg/testsúly kg/nap; a pontos adag függ a kortól, a súlytól, a kezelt személy vagy állat állapotától, továbbá . az alkalmazás gyakoriságától és módjától. A PGE1; a PGAi, a FGFi a és a PGF iß használatosak, ha a vérlemezkék aggregációjának megakadályozása, a vérlemezkék adhezív tulajdonságának csökkentése és vérrögök eltávolítása illetve .keletkezésük megelőzése kívánatos emlősöknél (az embert is beleértve), nyulaknál és patkányóknál. így például ezeket a vegyületeket miokardiális infarktusok és műtét utáni (posztoperatív) trombózisok kezelésére és megelőzésére használják, alkalmazzák továbbá sebészeti beavatkozások után, az érilksztések nyitvamaradásának elősegítésére, valamint az atheroszklerózis, az arterioszklerózis, a lipémia által okozott véralvadási zavarok és egyéb klinikai állapotok kezelésére, amelyek etiológiailag a lipidek egyensúlyzavarával vagy hiperlipidémiával kapcsolatosak. Erre a célra ezeket a vegyületeket szisztemikusan alkalmazzuk, pl. intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, vagy tartós hatás elérésére steril implantátum formájában. Gyors hatás elérésére, különösen veszély esetén az intravénás aikalmazásmód előnyös. Az adagolás 0,004—20 mg/testsúly kg/nap, • a pontos dózis a kezelt személy vagy állat korátol, .súlyától és állapotaitól, valamint az alkalmazás gyakoriságától és »módjától függ. A PGEi, a PGAi, a PGFi« és a PGF iß különösen hasznosak mint hozzátétanyagok vérhez, vértermékek'hez, vérhelyettesítő folyadé-35 kokhoz és más folyadékokhoz, amelyek izolált testrészek (pl. végtagok, szervek) testen kívüli mesterséges keringésénél és perfuziójániál (átáramoltatásánál) használatosak, történjék ez akár az eredeti testhez kapcsolódva, vagy at-40 tói elválasztva tartós megőrzés vagy transzplantációra való előkészítés céljából, akár egy új szervezethez kapcsolódva. Ezen cirkuláltatás és perfuzió folyamán az aggregált vérlemezkéfc hajlamosak eltömni a véredényeket és a cirku-15 lációs berendezés részeit. Ezt az eltömődést el lehet kerülni a szóbanforgó vegyületek jelenlétében. E célból a vegyületet folyamatosan, vagy egyszerre vagy többszöri adagban hozzáadjuk a keringő vérhez. Vagy a donor állat véréhez, 50 vagy a perfufndált testrészhez, a reeipienshez kapcsolva vagy attól elválasztva, vagy pedig ezek közül kettőhöz vagy valamennyiihez adjuk a vegyületet, a cirkuláló folyadék 1 literjére számítva mintegy 0,001—10 mg állandó meny-55 nyiséget biztosító adagban. Különösen hasznos ezen vegyületek alkalmazása laboratóriumi állatoknál, például macskáknál, kutyáknál, nyulaknál, majmoknál és patkányoknál abból a célból, hogy új módszereket és technikai megoldá-60 sokat fejlesszünk ki szervek és testrészek átültetésére. A PGEj különösen hatásosan ingerli a sima-65 izmokat továbbá az egyéb ismert simaizom in-2
