160599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás S-tiazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

5 szedatív és tranfevilláns szerekként használhatók. Ilyen eélra az (I) általános képletű benzodiazepin-származékotoat, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóikat így hidrokloridjukat vagy hidrogénszulfát- 5 jukat a szokásos módon orálisan, parenterálisan vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverve előállított készítmény, így por, granula, tabletta vagy injektálható szolució alakjában adjuk 10 be. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok vagy sóik dózisa a vegyülettől és a betegség súlyosságától függően változik, és általában orális alkalmazás esetén felnőtt embernek naponta 1—30 mg, parenterals alkalmazás 15 esetén pedig felnőtt embernek naponta 0,5—10 mg. A (II) általános képletű vegyületeket nemcsak az (I) általános képletű benzodiazepin- 2o származékok találmány szerinti előállításának közbenső termékeiként, hanem az (I) általános képletű benzodiazepin származékokhoz hasonló gyógyászati hatású készítmények előállítására is használhatjuk. 25 A találmány szerinti eljárás részletesebb magyarázata végett az alábbi példákat mutatjuk be, ahol „rész" szón — hacsak mást nem említünk — súlyrészt, és „térfogatrész" kifejezésen „0 grammokra vonatkoztatott millilitereket értünk. 1. példa: 35 3 rész 2-amino-7-nitro-SHfenil-3H-l,4-.benzodiazepin-4N-oxid és 100 térfogatrész etanol keverékéhez hozzáadunk 2,5 térfogatrész 100>%-os hidrazinhidrátot és 1,8 térfogatrész ecetsavat. A keveréket egy kis ideig óvatosan melegítjük vízfürdőn, míg oldat keletkezik, azután szobahőmérsékleten keverjük mintegy 20 percig. A kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal, azután dietiléterrel mossuk. 2-foidrazino-7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxidot kapunk, sárga tűs kristályok alakjában. Olvadáspont 176 °C, 45 (zsugorodás), 226 °C (bomlás). (Hozam: 2,3 rész). Elemi összetétele: C15H13N5O3 Számított: C 57^87%, H 4,21%, N 22,50% «=„ Talált: C 57,98%, H 4,01%, N 22,26% 1,65 rész 2-hi'dirazino-7-nitro-5-íenil-3H-l,4--benzodiazepin-4N-oxid 100 térfogatrész etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 3,7 rész orto-hangyasav-etilészterit, azután 0,6 térfogatrész tömény kénsavat, mire a szilárd anyag hirtelen feloldódik, majd sárga kristályok válnak ki az oldatból. 30 perc keverés után a reakcióelegyet nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával semlegesítjük. A kristályokat kiszűrjük, vízzel, etanollal, azután dietiléterrel mossuk. 8-nitöro-6Hfenil-4H-s-triazolo[4,3-a]|

[l ,4] -benzodiazepin-5N-oxidot kapunk sárga kristályok alakjában. A terméket vizes dimetilforma- «5 é midből átkristáliyosítva sárga kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 274—275 °C (bomlás). (Hozam: 1,6 rész; kvantitatív). Elemi összetétele: CißHuNgOg Számított: C 59,81%, H 3,45%, N 21,80% Talált: C 59,58%, H 3,48%, N 21,56%. 2. példa: 14,3 rész 2-amino-7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxid 400 térfogatrész metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 12,5 térfogatrész 100%«-os hidrazinhidrátot és 10 térfogatrész sósavval telitett metanolt. A keveréket 10 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt", és az így kapott oldatot eredtti térfogatának felére töményítjük be. A betöményített oldatot 500 térfogatrész vízbe öntjük és az ekkor keletkező olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist .nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepáriási maradékot dietiléterrel kezelve 7-klór-2-hidrazino-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4N-oxidot kapunk halványsárga porszerű kristályos termék alakjában. Olvadáspontja: 262—263 °C. (Hozam: 14 rész.) Elemi összetétele: C15H12/CIN4O Számított: C 59,90%, H 4,36%, N 18,63% Talált: C 60,05%, H 4,13»/,,, N 18,41%. 1,5 rész 7-klór-2-hidrazino-6-feml-3H-l,4--benzodiazepin-4N-oxid, 50 térfogatrész tetrahidrofurán és 1 térfogatrész trietilamin keverékéhez keverés közben hozzáadunk 0,5 térfogatrész ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet mintegy 1 órán át keverjük, azután vizet adunk hozzá mire 2-(2-acetilhidrazino)-7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxid válik ki kristályos alakban. Dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva finom tűs kristályokat kapunk. Olvadáspont: 256—258 °C (bomlás). Elemi összetétele: C17H15CIN4O2 Számított: C 59,56%, H 4,41%, N 16,35% Talált: C 59,38%, H 4,55%, N 16,30%. 3,4 rész i2-i(2-acetimidrazmo)-7-klór-5-tfenil-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxid és 30 térfogatrész piridin keverékét 4 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, azután a piridint csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 8-klórHl-metil-6^fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4}benzodiazepin-5N-oxidot kapunk tűs kristályok alakjában. Olvadáspontja 272—274 °C. (bomlás) (Hozam: 2,3 rész). Elemi összetétele: C17H13CIN4O Számított: C 62,87%, H 4,03%, N 17,25% Talált: C 63,04%, H 4,04%, N 17,26%. 3