160592. lajstromszámú szabadalom • Eljárás elnyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására

160592 6 1—4 szénatomos alkil-részű alkilbenzilalkoholobból, továbbá 1—4 szénatomos alkilgyökkel, halogénnel vagy aminő-csoporttal helyettesített fenolokból származhat. A telítetlen alifás savak ilyen célra alkalmazható amidjainak amin- 5 része 1—4 szénatomos alkilaminokból, 5—7 szénatomos cikloalkilaminokból, benzilaminból, 1—4 szénatomos alkilrészű alkilbenzilaminokból, anüinből, valamint 1—4 szénatomos alkilgyökkel, halogénnel vagy hidroxilcsoporttal he- xo lyettesített anilinből származhat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható szintetikus felszívódás-késleltető anyagok példáiként a metillinolát, N-ciklohexil-linolamid, valamint N-a-metilbenzil-linolamid említhetők; 15 ezek közül a legutóbbi bizonyult a legelőnyösebbnek. Általában a találmány szerinti eljárással előállított készítmények felszívódást késleltető hatása annál nagyobb, minél nagyobb a készít- 20 menyben a felszívódást késleltető anyag menynyiségi aránya. A felszívódást késleltető anyag mennyisége a készítményben jelenlevő gyógyhatású hatóanyag mennyiségének 65—.200-szorosa is lehet. 25 A felszívódást szabályozó további adalékokként — mint ezt fenteibb már említettük — felületaktív anyagok, mint „span" és „stween" készítmények, szacharóz z&írsavészterek, cellulóz „0 zsírsavészterek, glikolok, mint polietilénglikol, propilénglikolok és glicerin alkalmazhatók. Az ilyen további felszívódás-szabályozó adalékok mennyiségi aránya tetszőlegesen változtatható attól függően, hogy milyen mértékben kívánjuk a felszívódást késleltető anyag hatását tovább befolyásolni. Általában azonban előnyös, ha az ilyen adalékokat a felszívódást késleltető anyag súlyára számítva 10—50 súly% mennyiségi arányban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények fontos előnye, hogy a felszívódást szabályozó további adalékanyag és a felszívódás-késleltető anyag egymás közötti mennyiségi arányának változtatásával igen széles határok között állíthatjuk be a gyógyhatású hatóanyag kívánt felszívódási sebességét. A találmány szerinti eljárás ibármely gyógyhatású hatóanyaggal alkalmazható; így pl. elnyújtott hatású gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő barbiturátokkal, mint fenobarbitállal, szalicilsav-származékokkal, mint acetilszalicilsawal, szulfonamidokkal, mint szulfizoxazollal, szteroidokkal, mint ösztradiollal, alkaloidokkal, mint ergotaminnal, indolil-alifás savszármazékokkal, vitaminokkal, mint ribofalvinnal, antibiotikumokkal, mint klóramfenikoUal és ennek észtereivel vagy amidjaival, benzodiazepinszármazékokkal, mint diazeipammal vagy oxazepammal stb.. 35 45 55 60 A gyógyhatású anyagnak a felszívódást késleltető anyaghoz viszonyított mennyiségi aránya előnyösen 50 súly%-nál kisebb. 65 A találmány szerinti eljárással előállított készítmények esetében a hatóanyag gasztro-intesztinális felszívódása annál huzamosabb, minél nagyobb mértékben oleafil jellegű a hatóanyag. A találmány szerinti eljárás előnyei leghatásosabban akkor mutatkoznak, ha bázisos vagy savas jellegű gyógyhatású anyag esetében e gyógyhatású anyagnak és vízben oldódó sójának az elegyét alkalmazzuk a készítményben, minthogy a felszívódást késleltető anyag hatása másképpen nyilvánul meg a bázisos vagy savas anyagok esetében, mint ezek vízben oldódó sói esetében. Az ilyen anyagokkal késleltetett felszívódás során a bázisos vagy savas anyag felszívódása fokozatosan megy végbe, míg a hatóanyagnak a vízben oldódó só alakjában jelenlevő része gyorsan szívódik fel, így tehát a beadás után a gyógyászati hatás gyorsan fellép és azután huzamos időn keresztül fennmarad. A bázisos vagy savas hatóanyag és a vízben oldható só közötti mennyiségi arány tetszőleges lehet; előnyös azonban, ha a vízben oldódó sónak a mennyiségi aránya az egész gyógyhatású anyag súlyára számítva 70 súly%-riál kisebb. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható sók példáiként az alkálifémsók, alkáhföldfémsók, a szerves bázisokkal vagy bázisos aminosavakkal képezett sók, továbbá a hidrokloridok, szulfátok, valamint a 2—6 szénatomos mono-, di- vagy trikarbonsavakkal képezett sók említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 150 mg klóramfenikol-palmi'tátot 3 g ricinusolajban 50^-<60 °C hőmérsékleten oldunk; ily módon késleltetett felszívódású klóramfenikolpalmitát készítményt kapunk. A példák után következő I. táblázatban adjuk meg az e példa szerinti készítmény embereknek orális úton történő beadása esetén a vizelet-kiválasztásban különböző időtartamok után meghatározott kumulatív megjelenési arányt; ellenőrző kísérletként 150 mg por alakú klóramfenikol-palmitátot alkalmaztunk. 2. példa: , ,150 mg klóramfenikol-ipalmitátot 300 mg ricinusolajban 50—60 °C hőmérsékleten oldunk és az oldatot zselatinkapszulába töltjük; ily módon kapszulázott késleltetett felszívódású klóramfenikol-palmitát készítményt kapunk. Ugyancsak az I. táblázatban adtuk meg az orális beadás után különböző időpontokban a vizelet-kiválasztásban meghatározott kumulatív kiválasztási arányt; ellenőrző kísértetként 150 %