160590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin- származékok előállítására
160590 liumhidroxid jelenlétében végezzük. A reakciót rendszerint jéghűtés közben hajtjuk végre, szükség esetén azonban a reakcióközeg forráspontján is dolgozhatunk. A (II) általános képletű N-benzoil-fenoxietil- 5 amin-származékok dehidratálása során a megfelelő (III) általános képletű 2,3-dihidro-l,4--benzoxazepin-származékok képződnek. A vízelvonást megfelelő vízelvonószer jelenlétében, magas hőmérsékleten, előnyösen 35—250 °C-on 10 hajtjuk végre. Vízelvonószerként pl7"foszforpentoxido't, foszforoxikloiiidot, tömény foszforsavat vagy hasonló vegyületeket, ill. a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. Az N-be,nzoü-fenoxietilamin-származék mennyiségéhez viszo- 15 nyitva 1—100 mól, előnyösen 5—30 mól vízelvonószert használunk fel. A reakciót közömbös szerves oldószerek, pl. toluol, xilol, tetralin, nitrobenzol, kloroform vagy hasonló anyagok jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. 20 A (III) általános képletű 2,3-dihidro-l,4-benzoxazepinnszamiazekokat savakkal, pl. ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy krómsawal, vagy szer- 25 ves savakkal, így maleinsavval, fumársawal, borkősavval, hangyasawal vagy ecetsavval képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A (III) általános képletű 2,3-dihidro~l,4-benz- S0 oxazapin-szármiazékokat redukálással alakítjuk át a megfelelő (IV) általános képletű 2.3,4,5--tetrahidro-1,4-benzoxazepm-származékokká. A redukciót ismert módszerekkel hajthatjuk végre, pl. elektrolitikus redukciót végezhetünk, vagy 35 redukálószerként alkálifém-alkohol elegyet, palládium-, nikkel- vagy platina^alapú katalizátorok jelenlétében hidrogént, krómacetát-lúg rendszert, komplex femíhidrideket, pl. Mtiumalumíniumihidridet, bórhidridet és a komplex fémhidridék savakkal, így alumíniuimkloriddal ferrikloiiddal, bórtrifluoriddal, sósavval és hasoinló vegyületekkel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Ha redukálószerként lítiumalumíniumhidridet alkalmazunk, a reakciót közömbös szer- 45 ves oldószerben, pl. dietiléterben vagy tetrahidrotfuránban, —5 és 70 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a katalitikus redukciót platinaoxid katalizátor jelenlétében; végezzük, a reakciót közömbös szerves oldószer, pl. etanol, á0 metanol, dioxán vagy ecetsav jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1—10 atmoszféra nyomáson hajtjuk végre. Az (IV) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-származékok szervetlen vagy 55 szerves savakkal addiciós sókat képeznek. A (IV) általános képletű heterociklikus vegyületek és savaddiciós sóik központi idegrendszeri hatásokkal, pl. trarikvilláns, altató, izomernyesztő és hasonló hatásokkal rendelkeznek. A vegyületeket orális vagy parenterális úton, átlagosan napi 5—10 mg/testsúly kg-os dózisban adhatjuk be, a teljes napi dózismennyiséget 2—3 részletben alkalmazhatjuk. A találmány szerint előállítható gyógyászati hatású anyagokat önmagukban is beadhatjuk pl. orális készítmányek alakjában, azonban egyéb, gyógyászaitilag alkalmazható adalékanyagokat tartalmazó készítmények formájáiban is felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 1,72 g p-klórfenoxietüamin 20 ml száraz benzollal készült oldatába keverés közben, 0 °C-on 1,5 g benzoilkloridot csepegtetünk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 2,5 órán át visiszafolyatás közben forraljuk, a kivált fehér csapadékot kiszűrjük és alkoholos vízzel mossuk. Fehér, kristályos, 127,0—127,5 ICr-on olvadó N-benzoil-2--(p^klórfenoxi)-etilamint kapunk. 20 g foszforoxiklorid, 10 g foszíorpentoxid és 100 ml száraz xilol elegyéhez 4,0 g N-tosnzoil-2--(p-klárfenoxi)-etilamint adunk, és az elegyet 6 órán át vásszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet jeges vízbe öntjük, a vizes réteget elválasztjuk, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetánt alkalmazunk. A termiéket izopropiléter-etanol elegyből kristályosítjuk, és a kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. Fehér, kristályos, 82—83 q C-on olvadó" 7-klór-5-fenil-2,3-dinidro-l,4-benzoxazepint kapunk. Hozam: 1,85 g (50%). 40 2. példa: 0,6 g 7-klór-5-fenil-2,3^dií hidro-l,4-benzoxazepin 30 ml jégecettel készített oldatában 0,20 g platinaoxidot szuszpendálunk, és az elegybe szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 10 percig hidrogéngázt vezetünk. A reafecióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és az oldatához etanolos sósiavoldatot adunk. A kapott kristályos terméket átkristályosítjuk. Fehér, kristályos, 292,5 °C-on bomlás közben olvadó 7-klór^5-fenil-2,3,4,5--4etrahidro-l ,4-benzoxazepin-hidrokloridot kapunk. Hozam: 0,4 g (60%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (IV) általános képletű új 5-fenil-•2,3,4,5-tetraMdro-l,4-ibenzoxazepin-nSzármazékok •és savakkal képezett addiciós sóik — e képletben 60 Xi halogénatomot, X2 hidrogénatomot képvisel — 65 előállítására, azzal jellemezve, hogy 2
