160577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metilergolénszármazékok előállítására
15 Metilénkloriddal eluáJva eltávolítjuk a tritilcsoport leihasításánál keletkező reakciótermékeket, majd 0,il—0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk a cím szerinti vegyületet. [a]20 D =+165° (c=l, metilérikloridfoan). Dimaleinátjának olvadáspontja 130—133° (bomlik). A kiindulási anyagként használt d-izolizergsa:v-N^(p-tritilammafenil)-piperazid a következőképpen készül: '5,56 g (0,02 mól) d-lizergsavnak 40 ml száraz aeetonitrillel készült, —15°-ra hűtött szuszpenziójába gyorsan 4,2 g (0,02 mól) trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott víztiszta oldathoz 10 ml száraz trietilaimint, majd utána 4,2il g .(0,01 mól) 4^(p-tritilaiminofenil)-piperazin 15 ml száraz acetonitriUel készült oldatát csepegtetjük, és 2 óra hosszat 10°-on keverjük. Feldolgozásra a reakciákeveréket 200 ml 2 n nátriuankarbonátoldatba öntjük, és 3 ízben 500 ml metilénkloriddal extraíháljuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás és az oldószer ledesztillálása után főként d-izolizergsav-iN-((p-tritilaminofenil)-piperazidból álló barna hab marad vissza. Tisztításra a nyersterméket 50-szeres mennyiségű alumíniumoxidon kromatográfiaijuk, amikor is 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk a szennyezéseket és a d-lizergsav-N-(p-tritilaminoíenil)-piperazidot és 0,3—0,4% metanolt tartalmazó metilénkloriddal a d-izolizergsav-származékot. A 4H(p-tritilaminofenil)-piperazin a következőképpen állítható elő: 2,5.1 g (0,01 mól) l-karbetoxi^4-i(p-amino:fenil)-piperazint 20 ml száraz piridinben oldunk, hozzáadunk 2,78 g tritilkloridot, és .2 óra hoszszat visszaifolyató hűtő alatt hevítjük Ezután a reakciókeveréket 200 ml 2 n nátriumkarbonátoldatba öntjük, 3 ízben 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, és nátriumszulfát fölött való szárítás után az oldószert elűzzük. A maradékot 20-szoros mennyiségű alumíniumoxidon (aktivitás II—III) kromatografáljuk, metilénkloriddal eluálva, amikor is a tritilezett vegyület vékonyrétegkromatogramon (kovasavigél G, 5% metanol metilénkloridhan) 0,í5—0,6 R/ értéket mutat. Az így kapott l-karlbetoxi-4-í(ip-tritilaminofenil)-piperazint MO ml metanolban oldjuk, 20 g káliumhidroxidot, 5 ml dimetilszuMoxidot és 5 ml vizet adunk hozzá, és visszaifolyató hűtő alatt 20 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 200 ml 4 n káliumkarbonátoldatba öntjük, és 4 ízben 100 ml éterrel extraháljuk, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk az oldatot, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20-szoros mennyiségű alumíniumoxidon (aktivitás II—III) kromatografáljuk, amikor is az első 200 ml eluátumot elvetjük. Az így kapott nyers 4-j(ip-tritilaiminofenil)-piperazm közvetlenül felhasználható d-lizergsawal történő kondenzálásra. 16 16. példa: ß-M'etil-S^-^-i'ip-iaminofenilJ-l-piperaziinil]-onetilergolén 5 1,5 g Mtiumalumíniumlhidridnek 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába nitrogénáramban keverés közben szobahőmérsékleten 4,!27 g {0,01 mól) d-lizergsav-N-(p-ami-10 nofenil)-piperazidot adagolunk. A reakciákeveréket visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd óvatosan kb. 5 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a (csapadékot metanol és metilénklorid 1 : 1 arányú elegyevel mossuk, a szű-15 redéket nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott nyers bázist 100-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, amikor is 8% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk a 20 cím szerinti vegyületet közvetlenül a még átalakulatlan kündulási anyag után. A tiszta frakciót bepárolva kristályos por marad vissza 196—1203° olvadásponttal, (bomlik); [af°D = = +6)6° (c = 1, 1 :1 arányú metilénklorid-meta-25 nol elegylben). A kiindulási anyagként használt d-lizergsav-NH(p-aminofenil)-(piperazid a következőképpen készül: 30 a) d-Lizergsav-<N-!(ip-mtrofenil)-piperazid 3,23 g (10 mmól) d-lizergsavklorid-íhidrokloridinak 15 ml száraz metilénkloriddal készült, 35 —ll5°-ra hűtött szuszpenziójához óvatosan hozzáadjuk 10 ml száraz piridin és 10 ml dimetilformamid keverékét. Rögtön utána beadagolunk 0°-on 2,64 g (10 mmól) Ni(p-nitrafenil)-piperazint. A reakciákeveréket sötétben szobahőmér-40 sékleten 2 óra hosszat keverjük, feldolgozásra rárétegezünk 100 ml 2 n nátriumkarbonátoldatot, és választótölcsérben jól összerázzuk. A vizes fázist még néhányszor extraháljuk 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal, és az egye.. sített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt 60° fürdőhőmérsékletaél bepároljuk. A nyersbázist SO^szeres mennyiségű alumíniumoxidon {.aktivitás II—ül) kromatografáljuk, majd 50 a d-lizergsav-iN-!(p-nitrafenil)-piperazidot 0,2'%. metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A tiszta frakciót metanol és etilacetát elegyéből kikristályosáthatjuk. Olvadáspontja 213— 217° {bomlik). [a ]20 D i= —13,4° (c=l, dimetilformamidban). 5*5 b) d-Lizergsav^N-{p-aminofenil)-pipe:razid 3 g ón(II)kloridot 6 ml jégecetben szuszpendálunk, hűtés és keverés közben hidrogénkloridgázzal telítjük, és etilaoetáttial 10 ml térfogatra hígítjuk. Ezután hozzáadunk 1 g d-lizergsavj(p-nitrofenil)-piper.azidot, 20 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat 50|O -on kever-65 jük. Feldolgozásra hozzáadunk 40 ml 20%-os 8
