160571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-helyzetben szubsztituált 17-aza-16-keto-szteroid-származékok előállítására
3 160571 4 13,15-szekoHl3-karlbalkoxi-l:5-karbamoil-16,17--dinor-S'a-androsatán- ill. -ösztránszármazékot — e .képletekiben R és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik, X és Y jelentése kaübamoil- és katfbalkoxiesoport, azzal a megszorítással, hogy a kettő jelentése különböző — poláros oldószerben pl. metanolban oldunk, majd párhuzamosan metanolos -brómoldatot, valamint alkálialkoholát oldatot, célszerűen nátriummetilát-oldatot adunk a reakeióelegyhez, melyet kezdetben szobahőmérsékleten, majd a forráspont hőmérsékletén keverünk. Minthogy 30 perces reakcióidő után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük. Szárítás után szükség esetén átkristályosítjuk a terméket. Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket előállíthajtjuk úgy is, hogy valamely (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületet alkoholban, vagy benzolban oldunk, majd erőteljes keverés közben nitrogénatmoszférában szűrőnedves ólomtetraacetáttal reagáltatunk. Minthogy 30 perces forralás után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot apoláros oldószerrel — éterrel, tetrahidrofuránnal, 'benzollal — eldörzsöljük, az ólomsókat kiszűrjük. A szűredékről a szerves oldószert ledesztilláljuk, a maradékot poláros oldószertben, pl. metanolban alkáli-, vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -alkoholátok jelenlétében ihidrolizáljuk és gyűrűvé zárjuk. A lebontás és a gyűrűzárás a következő reakciómechanizmus szerint játszódik le: az ólomtetraacetát a kaiibanioil-csoporttal reagálva azt izocianáto-esoporttá alakítja. Az izocianáto-csoport alkoholos közeglben a jelenlevő alkohol hatására kanbalkoxi-amino-csoporittá alakul. Ezen — uretán-származék — lúgos közegben aminszármazékká 'hidrolizálódik, majd a kedvező téribeli, elrendeződés folytán az amin- és a karbalkoxi-csoport alkoholvesztéssel laktámgyűrűvé zárul. A fenti eljárásokkal nyert (I) és i(Ia) általános képletű vegyületeket adott esetben a következő módon alkilezhetjük: — a megfelelő 16-keto-17~aza-)5a-aradrosztán- ül. ösztrán-származékokat inert oldószerben, célszerűen tercier-butano!ban oldjuk, maajd alkáü£ém-tercier-<butilát — célszerűen kálium-terc-ibutilát- és 1—4 szénatomszámú alkilhalogenid jelenlétében reakcióiba hozzuk. A kapott N-alkil-származékokat az oldószer lepárlása után izoláljuk. A fenti (I) és (la) általános képletű új androsztán- ill. ösztránnszánmazékok előállítására kulcsanyagként felhasznált (II) és (Ha) általános képletű 16,17-szeko-16,17-dikarbonsavimideket az androsztán- és az ösztrán-sorban a következőképpen állítjuk elő: a 16,17-dioxo-16--oximino-5a-androsztán ill. -ösztrán-származékokat i(U. S. P. 3 135 772 BRD »75 650) jégecetben a forráspont alatti hőmérsékleten oldjuk. majd a homogén oldathoz ásványi savat célszerűen kénsavat aduink, a reakcióelegyet a megfelelő oximszármazékok hőfokérzékenységétől függően 20—10O °C közötti hőmérsékleten tart-5 juk, majd a képződött 16,17-szeko-il6,17-ddkarbonsav-Sa-androsztán- ill. -ösztrán-imid-származékok jégecetes oldatát vízhez csepegtetjük, a kivált terméket mossuk, szűrjük, szárítjuk. 10 Az (I) és (la) általános képletű új származékok előállítására felhasznált (III) vagy (Illa) általános képletű vegyületeket a 16,17-szeko-16,-17-dikar,bonsav androsztán-sorbeli ül. ösztránsorbeli származékaiból állítjuk elő pl. a követ-15 kező módon: a fenti díkarbonsavakat célszerűen diazoimetánnal diészterezzük, majd lúgos közegben félészterré hidrolizáljuk. A kapott 13,16--szeko-il3-karbometoxi-17-<nor-"5a-androsztán-ill. -csztrán-16-karbonsavakat oxalilkloriddal sav-20 kloriddá, majd a megfelelő (III) általános képletű savamiddá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 25 1. példa: 3^hidroxi-16-oxo-17-aza-J 5a-androsztán 30 előállítása 2,8 g 3'/?-acetoxi-jli6,17-szeko-5«-androsztán-16,-17-dikaribonsavimidet 80 ml metanolban oldunk, majd intenzív keverés közben szobahőmérsékle-35 ten mintegy 30 perc alatt 1,41 ml bróm 6 ml metanollal készült oldatát, valamint 56 ml 12%os nátriummetilát-oldatot adunk párhuzamosan a reakeióelegyhez. További 30 perces szobahőmérsékleten való keverés után, a reakció ele-40 §ye t 20 percig forrás hőmérsékletén tartjuk. A metanol ledesztillálása után a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd a pH értékét 5—6 közé állítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. A nyert 31/J-faidroxi-l6-oxo-45 -17-aza-5a-androsztánt vizes metanolból kristá-Ivosítjuk. Termelés: 2 g, (70%); Op.: 278—280 °C. Elemanalízis: rifí elméleti: C: 74,18%, H: 10.03%, N: 4,8% talált: C: 74,00%, H: 10,113%, N: 4,95% 2. példa: 3'^-tetrahidropiraniloxi-l'6-oxo-l 7 - aza-5a-androsztán előállítása 60 5.8 g 3, ^-tet:rahidropiraniloxÍHl6,17-szeko-5cr-sndrosztán-li6jl 7-dika Aonsav-iimidet 450 ml metanolban oldunk, majd intenzív keverés közben szobahőmérsékleten mintegy 30 perc alatt 4 ml bróm 16 ml metanollal készült oldatát, 65 valamint 170 ml 9,6%-os nátriummetilát-olda-2
