160530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az N-[2-(2-fenil-biciklo [2,21] heptil) ]-karbaminsav bázisos észter-származékainak előállítására
160530 ennek mefcüénhídjához képest cisz-helyzetben vagy transz-ihelyzeiJben állhat. Ha cisz-helyzetben áll, akkor az endo-alakról, ha transz-helyzetben, akkor az exo-alakról van szó. Az új vegyületek mindkét alaikja tisztán előállítható. Ha a képletekben külön jelölés nincsen, akkor az endo- és exo-alakok keverékeiről van szó. A találmány szerint előállított új vegyületek nagy spazmolytikus, antikolinergetikus, broncholitikus és nikotinolitikus tulajdonságuk folytán gyógyszerként használhatók. Az 1. táblázatban néhány példán szemléltetjük az új vegyületek jó broncholitikus hatását. A broncholitikus hatást tengeri malacokon mérjük, amelyeken acetilkolin beadása útján bronéhiális görcsöt váltunk ki. 1. táblázat (2. táblázat folytatása) Vegyület Broncholitikus hatás ED50 <mg/kg) 3-tropaml-N- [2-i(2^fenil-íbiciklo[2,2,l]iheptil)]karbamát-metoszulfát 0,001 N'-metiP4-pdperidil-JNÍ-[2-i(2-Hfetól-)biciklo[2,24]heptil)]-karbamát-imetoszulfát 0,005 3-kinukhdil-N-[2^(12-fenil-tóriklo[2,2,il]heptil)]-4tarbamiát 0,006 3-kinuklidil-N-t2H(2^fenil-biiciklo [12 £gi )heptil)] -karbamát-metosziuJfát 0,006 szkopolamin-'N-butilhidroxid {összehasonlító anyag) 0,05 A 2. táblázatban azokat a hatóanyagimennyiségeket tüntetjük fel, amelyek izolált tengeri malac-ileumon a nikotin által kiváltott görcsöt teljes mértékben gátolják. 2. táblázat Vegyület Hatóanyagimennyiség «g/iml 3-tropaniPN- [2r-l(2-tf enil-biciMo[2,2,1 ]heptil)]-kanbaimát-metoszulfát 10 N-metil-4-piperidil-N-[2^(2--ifenil-biciklo[!2,2,l]heptil)3-'kar;b-amát-metoszulfát 10 N-metil-4-piperidil-N-02H(2--fenil-biciklo [2,2,11 Jheptil)]-karbamát 10 N-metil-4-piperidil-N-[i2-i(2Hfenil-tbiciklo[2,2,jl]heptil)]-karibamát (endo-alak) 5 N-jmetil-4-ipiperidil-N-[!2-j(2-rf enilbiciklo [2,2,1 ]h epül)]-kar bam át (exo-alak) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5 Vegyület Hatóanyagmenmyiség rtg/ml 3-kinuklidilHN-[2-'(2-fenil^biciklo-[2,2,l]heptil)]-kanbamat 10 3-kinuklidil-N-PH(!2-feniHbiciklo-[2,2,1 ]heptil)]-kar,batmát-ímetoszuMát 5 szkopolamin^N-ibutilihidroxid {összehasonlító anyag) 100 Az új anyagokat napi Ofiö—Uß mg/kg orális vagy paremterális dózisban adagoljuk. A perorális adagolásra főként a tabletta és drazsé, parenteráüs adagolásra steril oldatok használhatók. 1. példa: 2-dimetilaiminoetil--N-[2-(2-fenil-;biciklo[2,2,,l]heptil)]-kar barnát 23,5 g (0,1 mól) 2-(fenil-biciklo[2,2,l]heptán-2--karbonsavklorid, 7,2 g (0,11 mól) nátriumazid és 100 ml vízmentes toluol keverékét 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kivált sók leszűrése után a toluolos szűrlethez 9,8 g (0,11 mól) 2-dimetilaminoetainolt aduink és a reakciókeveréket még 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kivált kevés kristálymennyiség kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot frakcionáljuk. A 2idimetilaminoetil-N-[2^(2-.fenilJbiciklo[2,2,l]heptil)]^karbamát (összegképlet Ci8 H 2 eN 2 02) 0,2 torr nyomáson 159—164 °C hőmérsékleti határok között színtelen olaj alakjában átdesztillál. A hozam 22 g=73% elméleti, a hidroklorid olvadáspontja metiletilketoniból való kristályosítás után 166— 168 °C A fentiekkel azonos módon lehet 2-feml-biciklo F2,2,l]iheptán-^,-íkai1bansavkloridból képzett izocianátokat tercier aminoalkoholokkal reagáltatva az alábbiakban felsorolt kaiíbamátokat előállítani: Tercieramino-alkohol Végtermék 3-3-dietilamino-propanol-1 3^dietilaminopropil-N-[2^(2-fenil-biciklo-[2,2,l]heptil)]-fkarbamát forrpont='159—169 °C/ /0,01 torr; III. képletű vegyület i(hozam: 71%); 2
