160517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás éterek előállítására
160517 8 mérséklet közötti hőfokon o-anizidinnel reagáltatjuk. A többi (XII) általános képletű vegyületet analóg módon állíthatjuk elő. A (XIII) általános képletű kiindulási anyagok általában ismert vegyületek. A (XII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon ciklizálhatjűk (I) általános képletű vegyületekké, hogy valamely (XII) általános képletű etiléndiaminszármazékot N-alkilezés körülményei között valamely (XIII) általános képletű 1,2-diihalogén-etánnal ciklizálunk. A gyűrűzárást előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (XII) általános képletű vegyületet a (XIII) általános képletű l,i2-dihalogén-etánnal elegyítjük és a reakcióelegyet több órán át kb. 100 °C-on melegítjük. A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, melyeket pl. lHfenil-l2,6-diketo-piperazinnak (II) általános képletű epoxi-, halogén- vagy alkil-, ül. arilszulfoniloxi-vegyületekkel történő N-alkilezése útján állíthatunk elő. A 2'^3-(4-fenil)-l-(2,6-dioxo-piperazinil)-2--hidroxi-propoxi]-jäoeta i nilidet pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 2'H(2,3-epoxi-ipropoxi)-acetanilidet katalitikus mennyiségű bázis (pl. piridin) jelenlétében poláros oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanollban pl. etanolban vagy gyűrűs éterben pl. diöxánban) magasabb hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy forráspontján 4-fenil-2,'6-d!ÍketaHpiperazinnal reagáltatunk. Más (XIV) általános képletű vegyületeket analóg módon állíthatunk elő. A (XIV) általános képletű vegyületekben levő amid-csoportok dezoxigénezését pl. oly módon végezhetjük el, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet komplex fémíhidriddel magasabb hőmérsékleten előnyösen a reakcióelegy forráspontján (pl. lítiumalumíniumhidriddel) aprotikus oldószerben (előnyösen etiléterben vagy tetra'hidrafiUinánhan) redukálunk. A jelenlevő Y' = karbonil-csoport a fenti körülmények között Y = íhidroxiimetilén-esoporttá redukálódik. A kapott, nitro-csqportot tartalmazó vegyületeket önmagában ismert módon célszerűen kémiai vagy katalitikus úton (pl. ón/sósav rendszerrel vagy hidrogénnel nemesifém katalizátor jelenlétében) redukáljuk. A hidmlást előnyösen alkanollban (különösen etanoilban) palládium-szén vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében normálnyomáson és szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott, Rj helyén alkanoilamido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon savas vagy bázikus ágensékkel (pl. híg vizes lúggal vagy vizes savval) elszappanosítjuk. Az elszappanosítást előnyösen 20%-os vizes sósavval magasabb hőmérsékleten, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A kapott, RÍ helyén aminő-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önma-10 15 26 25 30 35 40 45 50 55 60 65 gában ismert módon enyihe körülményeik között (pl. savhalogenidekkel vagy savaníh'idridefckel) acilezhetjük. Az acilezést ailkano.il - vagy alkilszulfonilhalogemdek felhasználása esetén célszerűen bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében hidegen (előnyösen kb. 0—6 °G-on), míg alkanoilanhidridek alkalmazása esetén célszerűen protonos oldószer (pl. híg ecetsav) jelenlétében előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Az Y helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon pl. alikanoü-íhalogenidekkel vagy -awhidridékkel acilezhetjük. A reakciót célszerűen valamely bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében szolbahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőfokon hajthatjuk végre. A fenti körülmények között a jelenlevő amino-^csoport is acileződik. Az Y helyén hidroximetilén-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racemátokat képeznek. A racemátokat — előnyösen a megfelelő nitro-esoporttal helyettesített vegyületeket — önmagában ismert módon pl. optikailag aktív savaikkal (pl. borkősavval) rezolválhatjúk. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddílciós sókat képeznek. A sóképzés'hez pl. hidrogénihalogenidaket (pl. sósavat vagy hidrogénbromidot), ásványi savakat (pl. kénsavat), vagy szerves savakat (pl. benzoesavat, ecetsavat, borkősavat, citromsavat vagy tejsavat) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított aromás éterek hipotenzív hatással rendelkeznék. Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös képviselője, a (+) 2'-/3-t4-i(o-metoxi-fenil)^lnp:iperaziml]-2HhidroxÍHpropoxi/-aicetanilid különösen erős hipotenzív hatást mutat. E vegyület toxicitása igen csekély. A halálos dózis (LD50) egéren és patkányon 300 mg,%g p.o. feletti érték. A vérnyomáscsökkentő hatás kutyán már 0,3 mg/kg p.o. dózisban fellép. Különösen előnyösek az RÍ helyén aeilamido-csoportot, R2 és R 3 helyén hidrogénatomot, R/, helyén hidrogénatomot vagy . alkoxi-csoportot, X helyén oxi-csoportot és Y helyén hidroximetilén-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű aromás étereket a gyógyászatban magas vérnyomás, különösen esszenciális hipertónia kezelésére az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummi arabioumot, tejcukrot, keményítőt, növényi olajokat, poMalkilénglikoLokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-. 4
