160516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-feni-1,4-benzodiazepin-2-on-ok előállítására

5 160516 6 helyettesítve lehet (pl. kis szénatomszámú alkilfenil^csoport pl. tolil-esoport). A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 4-izokinolonszánmazékokat a Journal of Organic Chemistry 33, 491 (11968) és Journal of Organic Chemistry 33, 494 (1968) irodalmi helyeken leírt általános előírások szerint állíthatjuk elő. Az 1-helyzethen hidrogénatomot tartalmazó 4-izokinolon kvaterner sóját fenil-Grdignard-vegyülettel történő kezeléssel önmagában ismert módon 1-fenil^4-izokinolonná alakíthatjuk. Az utóbbi előállítási mód különösen aibban az esetben előnyös, amikor Rí és/vagy R2 halogénatomot jelent. A 2-!benzil-l-fenil-4-izokinolonok katalitikus hidrogénezéssel a fentiekben, 1,4-foenzodiazepin-2-onok debenzilezésénél megadott módon a megfelelő, a 2-helyzetben hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké alakíthatók. Az ily módon kapott izokinolonok arilszulfonilhalogeniddel vagy kis széniatomszámú alkil-szulfonilhalogeniddel történő reagáltatással 2-arilszulfonilvagy 2-*.(kis szénatomszámú)-alkil-szulfonil-4--izokinolonokká alakíthatók. Az eljárásnál arilszulfonilhalogenidként pl. tozilhalogenidet (pl. p-toluolszulfomilkloridot) vagy benzilszulfonilkloridot; kis szénatomszámú alkilszulfonilhalogenidként pl. mezilhalogenidéket (pl. metánszulfonilkloridot) alkalmazhatunk. A találmányunk ' szerinti eljárás céljaira különösen előnyösen arilszulfonilhalogenideket és kis szénatomszámú alkilszulfonilhalogenideket használhatunk. A fent ismertetett reakciót inert szerves oldószer jelenlétéiben végezhetjük el. E célból pl. kis szénatomszámú alkanolokat i(pl. etanolt vagy metanolt), étereket (pl. dietilétert vagy tetrahidroifuránt) vagy dimetilformamidot, piridint, tercier aminokat (pl. tercier butil'amint vagy trietilamint stlb.) használhatunk. A reakcióelegyhez célszerűen savmegkötőszert adunk és ily módon a halogenidek (pl. arilszulfonilhalogenidek, kis szénatomszámú alküszulfonilhalogenidek vagy kis szénatomszámú alkanoilhalogenidek) alkalmazása esetén keletkező hidrogénhalogenid megkötődik. Sav megkötőszerként előnyösen pl. tercier aminokat, piriidint stb. alkalmazhatunk. A savmegkötőszert előnyösen nagy feleslegben alkalmazzuk, mikoris mind oldószerként, mind savmegkötőszerként szolgál. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; általában atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon dolgozhatunk. Az (I) képletű vegyületek hasznos izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzív szerek. A 156.868 1. sz. magyar szabadalmi leírásban 1 -monoalkilaminoalkil-benzodiazepinek kerültek ismertetésre, szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható 1-dialkilami'noalkil-származékokkal. A 163 251 1. sz. magyar szabadalmi leírásiban említett benzodiazepinek az 1-vagy 4-íhelyzetben legalább egy bázikus helyettesítőt tartalmaznak, amelyek között azonban a dialkilaminoalkli-esoport nem szerepel. A találmányunk tárgyát képező eljárás lényege, hogy a 6-tagú gyűrűt egyszerű módon 5 a megfelelő 7-tagú gyűrűvé alakítjuk át, az adott vegyület-csoport esetében új reakció segítségével. Eljárásunk előnye az ismert módszerekkel szemlben, hogy egyetlen kiindulási anyagból (izokinolonból) egy sor különbözően 10 helyettesített benzodiazepin előállítására nyílyik lehetőség. Eljárásunk tehát a kiindulási anyag raktározását jelentős mértékben leegyszerűsíti, minthogy lényegesen kevesebb fajta kiindulási anyag előállítását, ill. készleten tar-15 tását igényli, mint az ismert módszerek. Eljárásunk további előnye, hogy kitűnő kitermeléssel végezhető el. Eljárásunk további részleteit a példákban, ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-20 dákra korlátoznánk. 1. példa: 25 0,3 g (0,864 millimól) 2-benzil-7-klór-2,3-dihidro-il-f enil-4-i(lH)-izokinolon 20 ml kloroformmal képezett oldatát 0 °C-on 1,!2 ml tömény kénsavval kezeljük. A reakcióelegyet (10 'Bellái alacsonyabb hőfokon) kb. 30 perc alatt rész-30 letekben 0,141 (2,17 millimól) nátriumaziddal elegyítjük és az adagolás befejeződése után 90 percen át 50 °C-on melegítjük. Az elegyet jégfürdőn hűtjük, 3 g káliumkarbonátot adunk hozzá, majd 50%-os vizes káliumhidroxid-oldat-35 tal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet 2 x 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos rétegeket 20 ml telített honyihasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pá-40 roljuk. A maradékot diklórmetán és petroléter elegyből kétszer átkristályosítjuik. Fehér, 197— 204 °C-on olvadó oszlopocskák alakjában 4-benzil-;7-klór-4,3,4,5-tetráhidro-^fenil^2íH-4 ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 55%. 45 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 196 ml 3 mólos éteres fenilmagnéziumkloridoldatot (0,588 mól) keverés közben nitrogén-at-50 moszférában 18,0 g O0y05i8i8 mól) 2^benzil-7-klór-4-1

hidroxi-izokinoliniumkloriddal kezelünk. A reakcióelegyhez 1 óra múlva éter és metanol 1:1 arányú elegyét majd további 1 óra múlva 84 ml étert osepegtetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük majd az oldatot szűrjük. A csapadékot éterrel mossuk. Az egyesített szőrieteket 24 ml 8,4 n etanolos sósavval kezeljük, a kiváló sárga csapadékot szűrjük majd 100 ml kloroform és 75 ml telített nátriumhidrogérikartoonát-oldat elegyében oldjuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, 75 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből átkristályosítjUik és a kapott mellékterméket 65 nem használjuk fel. A szűrleteket bepároljuk, S