160516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-feni-1,4-benzodiazepin-2-on-ok előállítására
3 160516 4 létnek megfelelő szerkezetű 1,4-ibenzodiazepin-2^ont kapjuk. A Sdhmidt-reakciót kb. -^20 °C és kb. 1O0 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 10 °C és mintegy 60 °C közötti hőfokon végezhetjük el. A (IV) képletű vegyületet célszerűen szerves oldószerben oldjuk. E célra előnyösen pl. klórozott szerves oldószereket (pl. kloroformot, széntetrakloridot, diklórmetánt, etálénkloridot stb.) alkalmazhatunk. A reakriÓHmechanizmussal kapcsolatban megjegyezzük, hogy a (IV) képletű izakinolon-vegyületek gyűrűje teljesen analóg módon úgy is tágítható, hogy az izokinolonokat előbb hidroxilaminnal'történő féagáltatással a megfelelő oximoikká alakítjuk, melyeket a „Beekmíann-átrendeződés" körülményei között lényegében vízmentes savas ágenssel kezelünk. A „Beckmannátrendeződéshez" vezető körülmények a szakember számára ismertek. A Schmidt-reakeió és a Beckiman-átrendeződés közötti összefüggést az 1. reakició^sémán tüntetjük fel. A reakció-egyenletekből látható, hogy mindkét reakció közös rakcióképes közbenző terméken (a (II) képletű vegyületen) keresztül játszódik le. A képletekben V jelentése a kinazolon-molekula maradék része és W jelentése a benzodiazepin-molekula maradék része. Az R;j helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) vagy (I) képletű vegyületeket a megfelelő, R3 helyén Ms szénatoanszámú alkil-, vagy di-(kis szénatomszáinú)^alMla!mino-i(kis szénatomszám!ú)-,alkil-icsqportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. Áz R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) vagy (I) képletű vegyületeket a kis szénatomszámú alkil-, vagy di-í(kis szénato-miSzámú)-alkilaíminoj(kis szénatamszámú)-alkilcsoportot bevivő ágenssel (pl. a megfelelő halogeniddel) történő reagáltatása előtt célszerűen alkálifémsóvá alakítjuk. Az alkilezési reakció körülményei általánosan ismertek. A fenti módon (III') képletű vegyületeket kapunk (mely képletben Rí, R2, R/„ R5 és Re jelentése az (I) képletnél megadott és R3' jelentése kis szénlatomszámú alkil-, vagy di-H(kis szénatomszámú)-a]kilam!Íno-i(ikis szénatomszámú)-alkil-€soport). Az Re helyén benzil-esoportot tartalmazó (III) és (III') képletű vegyületeket a ^helyzetben levő benzil-^csoport lehasítása útjián a megfelelő, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk. A benzilcsoport lehasítását célszerűen palládium-katalizátor jelenlétében a hddrálásnál szokásos körülmények mellett végezhetjük el. Katalizátorként előnyösen aktív szénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk, melynek palládiumtartalma az aktív szénre számítva pl. mintegy 10% lehet. A hidrálást előnyösen savas közegben hajthatjuk végre, melyet szerves savval (pl. ecetsavval) és/vagy ásványi savval ,(pl. tömény sósavval) biztosíthatunk. A reakeióközeg szerves oldószert (pl. kis szénatomszámú alkanolt, pl. metanolt) is tart alma zhat. Az R6 helyén arilszulfonil-, kis szénatomszámú alkálszuMonil-, vagy kis szénatomszámú alkanoil^csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket a megfelelő 4,í5-defoidro-l,4^enzodiazepiin-5 -S-on-vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy az előbbi vegyületet inert szerves oldószer jelenlétében bázissal kezeljük. Bázisként előnyösen pl. kis szénatomszámú alkálifémalkoholátokat (pl. nátriumme,0 tilátot, kálium-tercier butilátot stb.); alkálifémhidridéket (pl. nátriumhidridet); vizes alkálifémhidroxidokat (pl. vizes nátriurnhidroxddot stb.) alkalmazhatunk. Inert szerves oldószerként előnyösen pl. dimetiliformamidot, dimetilszulf-15 oxidot, tetraihidrofuránt stb. használhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; célszerűen atmoszférikus nyomáson és •mintegy 0 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 2:5—80 °C-on dolgozha-20 tUnk A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan vegyületeket állítunk elő, melyekben R| és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxi-icsoportot jelent. A halogén- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport előnyösen a benzodiazepin-gyűrű 7-helyzetéhez kapcsolódhat. A szubsztituens különösen előnyösen klóratom vagymetoxi-csoport lehet. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint az (I) képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-jcsoport, különösen előnyösen metil^csoport. Az eljárás igen előnyös foganatosítási módja szerint R4 és R5 jelentése hidrogénatom. Az Re helyén benzil-csopoiítot tartalmazó (III) és (IIP) képletű vegyületek új anyagok és mint ilyenek, találmányunk előnyös aspektusát képezik. Az Re helyén benzil-^csoportot tartalmazó (III) és (III') képletű vegyületek közül különösen előnyösek a fent ismertetett módon helyettesített származékok. A fenti, különösen előnyös vegyületek pél-45 dáiként a következő származékokat említjük meg: 4^benzil-7-klór-l l,i3,4,5-tetralhidro-5-tfenil-.2H-l,4-!benzodiazepin-2-on; 4-benzil-il,3,4,5-tetra-50 hidro-7-metoxi-i5-f:enil-i2H-il i ,4-benzodiazepin-2--on; 4-benzil-7-klór-l,:3,4,5-, teteahidro-l-metil^5--fenil-2H-<l,4Jbenzodiazepin-í2-on, A leírásban használt „kis szénatoimszámú al•55 kil-esoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—7 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénj csoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropil- stib.). A „kis szénatomszámú alkoxi-*csoport" pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-csoport stb. lehet. A „halogénatom" kifejezés mind a négy halogénatomot (pl. klórt, brómot, fluort és jódot) magábanfoglalja feltéve, hogy mást nem közlünk. Az „aril-eso-65 port" pl. fenil-csoport lehet, mely adott esetben 2
