160512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán- és benzotiofénkarbonsavak előállítására

5 los alkáli- vagy földalkáli-hidroxid-oldatban vagy megfelelő fcairbonátoldatokban is. Az (I) általános képletű savak alkálifém- vagy földalkálifémsó-oldataiból, amelyeket a hidrolízisnél először kapunk, betöményítés vagy bepár- 5 lás és átkristályosítás útján a megfelelő tiszta alkálifém- vagy földalkálifémsókat kaphatjuk. Valamely savval azonban a karbonsavakat is felszabadíthatjuk és ezeket a karbonsavakat kívánt esetben ismét alkálifém- vagy földalkáli- IQ fémsókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű karbonsavak olyan észterei, amelyek az eljárásiváltozat kiinduló anyagai, például (II) általános képletű vegyül e- 15 tekből kiindulva előállíthatók. Ezek a vegyületek például hidroxi-vegyületekkel, különösen rövidszénláncú alkanolokkal, például etanollal, tömény kénsavban a megfelelő kairhonsavészterekké, például etilészterekké, alakíthatók. Eze- 20 ket az észtereket az első eljárásváltozathoz hasonlóan primer aminők segítségével közömbös oldószerekben, mint benzol, például a (Ha) általános képletű vegyületek etilésztereivé kondenzálhatjuk. A kapott reakciötermékeket ezt 2g követően 1-nitro-alkánokkal jégecetben primer aminők lehasítása közben átalakíthatjuk. Az új vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadhaitó sói előnyösen perorálisan adha- „« tok be. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves bázisok., mint például alkáli- vagy földalkálifém-hidroxidok, karbonátok vagy hidrogénkarbonátok, trietanolamin vagy kolin, alkalmaizhaiók. A napi adagok 0,5 és 10 mg/kg között mo- _,. zognak melegvérűeknél. Alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, előnyösen 5—100 mg találmány szerinti hatóanyagot, éspedig az (I) általános képletű vegyület 20—90%át tartalmazzák. Előállításukhoz a hatóanyagot például szilárd por alakú vivőanyagokkal, mint tejcukor, szacharóz, szonbit, mannit; kemény*tőféleségekkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusveliőpor; cellulózszármazekokkal vagy zselatinnal kombináljuk és adott 45 esetben csúsztatószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy poliatilénglikolok hozzáadása mellett tablettákká vagy drazsé-magokká alakítjuk. A drazsé-«magokat bevonhatjuk például olyan tömény cukoroldatokkal, amelyek 5

^ még pl. arafogumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, de bevonhatjuk ezeket könnyenilló szerves oldószerekben vagy oldószerkeverékekben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz például a különböző hatóanyag- 55 dózisok megjelölésére színezőanyagokat adhatunk. További orális adagolási egységekként alkalmasak zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és lágyítóból, mint glicerin, készített zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként csúsztatószerekkel, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorok- g5 6 kai, mint nátriummetabiszulfit vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolokíban, oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat. A következő módszerek a tabletták, drazsék és kapszulák előállítását közelebbről is bemutatják : a) 1000 g a^^dihidro-ÖHÍa-nitro-l-propenil)-6,7-dimetil-benzofur!ánH2-kanbonsavat 550 g tejcukorral és 292 g buirgonyakeményátővel összekeverünk, a keveréket 8 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy szitán át szemcsézzük. Szárítás után SO g burgonyakeményítőt keverünk a szemcsézett anyaghoz, majd hozzáadunk 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g kolloid állapotú sziliciumdioxidot és a keveréket 10 000 darab, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtairtalmú tablettává préseljük. Ezek a tabletták kívánt esetben a finomabb adagolás megkönnyítésére, osztórovátkával lehetnek ellátva. b) 1000 g 2,3^dihidro-5H(2-nitro-.l-propenil)- 6,7-idime til-benzof urán^2-ik arbo ns a vb ól, 379 g tejcukorból és 6 g zselatin vizes oldatából granulátumot állítunk elő, amelyet szárítás után 10 g kolloid állapotú szilieiumdioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakemény í tővel és 5 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10'000 darab drazsé-magot préselünk belőle. Ezeket a drazsé-magokat ezt követően 533,5 g kristályos szacharózból, 20 g sellakból, 75 g arabgumiból, 250 g talkumból, 20 g kolloid állaipotú sziliciumdioxidiból és 1,5 g színezékből készült tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. A kapott drazsék egyenként 240 mg súlyúak és szemcsénként 1O0 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 darab egyenkint 100 mg hatóanyagtartalmú kapszulák előállításiához 100 g 2,3-dlihidron5-'(2-nitro-l-propenil)-'6,7-dimetil-benzofurán-2-karfoonsavat 9,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal összekeverünk és egy szitán (pl. IV-es szitán, Ph. Helv. V szerint) átszitáljuk, majd egyenletesen O^ás nagyságú kapszulákba töltjük. A tabletták, kapszulák és drazsék hatóanyagaként ugyanolyan mennyiségben a következő vegyületet is használhatjuk: 2,3^dihidro-5^(2nnirtro-l-butenil)-i6,7-dimetil-benzofurán-2nkarbonsav. A következő példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig még le nem írt közbenső termékek előállításának közelebbi szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 3