160493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(p-klórfenoxi)-acetamid-származékok előállítására
160493 .(Clofibrate) egy nagyságrenddel aktívabb koleszterin-, és üpiidszint-icsökíkeintők. Ez azt jelenti, hogy patkányokon végezve a vizsgálatokat, már 30 mg/kg dózisban olyan eredmények érhetők el, mint a dofiibrate-nál (Atromid S) csak 300 mg/kg dózisban. A vegyületek terápiás indexe lényegesen kedvezőbb a dofibrate-nál, mivel ezek a vegyületek sem toxikusaik ;(1Q00 mg/kg dózisban nem mutatnak toxikus tüneteket). A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa: 10 15 3. .példa: Bisz-Íp-OdórfenoxiJ-eoetsavHN-izopropilamid 14,0 g (0,041 mól) bisz-(p-klórfenoxi)-eeetsav-etilésztert és 7,43 g (l'Oj&O ml, 0,126 mól) izopropilamint elegyítünk, imajd 40—70 °C külső hőmérsékleten tartva forraljuk a kapott oldatot. Négy órai forralás után szobahőmérsékletre hűtjük az oldatot és a .kapott kiristályos anyagot szűrjük, végül víz és metanol 1 :1 arányú keverékével mossuk. Súlya 120 ml etanolból való átfcristályosítás után 14,3 g (98,5%). Olvadáspontja: 109—111 °C. Analízis: CnH^C^NOs = 354,24 Bisz-H(p-Tklóríenoxi)-ccetsav-N,N-jdi-(n-butil)amid ,16,6 g (0,05 mól) biszn(ip-Mórfeinoxi)-aicetil-&lorid 125 ml abszolút éterrel készített oldatához csepegtetve 12,9 g (17,0 onl, 0,10 mól) di-(n-butil)-amin i25 ml abszolút éteres oldatát adjuk. Az adagolás közben olyan intenzív keverést és jeges-vizes hűtést alkalmazunk, hogy a reakcióelegy ,belső hőmérséklete 5—10 °C fölé ne emelkedjék. Az adagolás után 3 órán át toeverjük a reakcióelegyet. A kivált szilárd anyagot szűrjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk. így 6,5 g nyers terméket kapunk. Az éteres oldat ibepárlása után sárga olaj marad vissza, ami a fenti nyers termékkel együtt vizes-alkoholból átkristályosítható. Az átfcristályosítás után a termék súlya: 16,5 g (78%). Olvadáspontja: 1Ü2,—116 °C. Analízis: Q2H27Q2NO3 = 424,38 Számított: Talált: 2. példa: C 62,26% 61,50% H 6,41% 6,33% Cl 16,71% 16,40% N 3,30% 3.19% Bisz-i(pnklórfanoxi)-«cetsav-N,N-^di-i('n-butil)-amid 20,0 g (0,057 mól) bisz-<p-lklárfenoxi)-ecetsav-^etilésztert reagáltatunk 30,2 ml (0,178 mól) di-(n^butil)-aimiinnal 110 °C-on, keverés közben. 16 órai reakció után a reakcióelegyet lehűtjük és a kivált anyagot szűrjük, majd petroléterrel mossuk. A nyers termék súlya 20,0 g, olvadáspántja 112.—(1115 °C. Vizes etanoliból átkristályosítva a termék súlya 18,0 g (73%). Op. 112— •116 °C. Analízis: C12H27CI2NO3 = 424,38 C H Cl N Számított: 63,26% 6,41% 16,71% 3,30% Talált: 61,50% 6,33% 16,40% 3,19% 20 25 50 C H N Cl Számított: 57,64% 4,84% 3,59% 20,02% Talált: 57,85% 5,05% 4,13% 20,20% 4. példa: Bisz-(p-jklórfenoxí)-«cetsav-N-benzilamid 33,2 g (0,10 mól) íbisz-i(p-klórf.enoxi)-aoetil-klorid 250 ml abszolút éteres oldatát csepegtetve, szobahőmérsékleten 21,4 g {0,20 unól) benzilamin 100 ml abszolút éterrel készített olao datához adagoljuk. Rögtön megindul a benzilamin-hidroklorid kiválása. A beadagolás után 3 órán át 20 °C-on keverjük a reakcióelegyet. Ezután szűrjük a kivált anyagot, négyszer 80 ml vízzel, majd 100 ml 5%-os nátriumikarbonát-35 oldattal, végül ismét 100 iml vízzel «mossuk. Ilyen módon 25,3 ig 145—151 °C .olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletről lepároljuk az étert. 13,5 g szürke nyers termék marad vissza. A két nyers terméket vizes metanolból fcristá-40 lyosítjuk át. így 30,2 g végterméket kapunk <75% termelés), 146—150 °C olvadásponttal. Analízis: C2 iH 17 Cl2N03 = 40.2,29 45 Számított: Talált: C H N Cl 62,70% 4,26% 17,53%, 3,48% 62,50% 3,60% 17,19% 3,41% 5. példa: p-.[Bisz-i(p-jklórfenoxi)-<aoetami.do]-acetoffenon 16,2 g p-amino^acetofenont oldunk 1O0 ml kloroformban és 20 °C^an hozzácsepegtetjük 55 keverés közben 20 g biszH(p-fclórfenoxi)-aeetilklorid 20 ml kloroformos oldatát. Beadagolás után 3 órán át visszafolyató hűtő alatt tartva keverjük az elegyet. A 'kivált p^amino-aeetofenonr-hidrokloridot szűrjük, a kloroformos szűr_. letet 10%-os vizes sósav-oldattal, majd telített vizes nátriumhidrogénkailbonát^oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk, azután pedig az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket etanolból átkristályosítjuk. Súlya 18,5 g. Olvadás-65 pontja 117—119 °C.
