160475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására

10047ft bázis, pl. trietilamin és gyenge bázis, mint savmegkötőszer, pl. N,N-dimetilanilin vagy piridin jelenlétében 6-APS és trialkiliklónszilán reakciójával. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyületeket, mely képletben R1 jelentése a fent megadott, a reakcióelegyből izoláljuk vagy izolálás nélkül diklórmetános közegben gyenge bázis (pl. dimétilanilin), mint savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk (III) képletű vegyületekkel, mely képletben R és X jelentése a fent megadott. Kiindulási anyagként előnyösen 6-aminopenicillánsavtrimetilszililésztert alkalmazhatunk, melyet gyenge bázis jelenlétében (III) képletű malonildikloriddal reagáltatunk. A reakció során kapott (IV) képletű vegyületeket víz, kívánt esetben lúg, mint alkálihidroxid (pl. nátriumhidroxid) alkálikarbonát vagy ammónia jelenlétében megbontjuk. Amennyiben gyenge lúgos oldattal hidrolizálunk, az (I) képletű vegyületet savval felszabadítjuk és etilacetáttal kirázzuk. Az (I) képletű szabad dikarbonsavat kívánt esetben vízzel nem elegyedő oldószerben (pl. metilénkloridban) szuszpendáljuk és dietilecetsavnátriummal kicsapjuk az (I) képletű vegyület dinátrium-sóját. A találmány előnye, hogy jó hozammal megfelelő tisztaságú termék állítható elő. Az eljárás a termelések magas százaléka és a kiindulási anyagok előnyös árai mellett technológiailag kivitelezhető ipari eljárásnak tekinthető. Eljárásunk részleteit a carbenicillin előállításán mutatjuk be. Példák: 1. Egy négy tubusú, keverővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel, káleiumkloridos csővel és nitrogénbevezetővel ellátott 500 ml-es lombikban 6,51 g (0,03 mól) 6-APS^t szuszpendálumk 65 ml metilénkloridban, 8,4 ml = 6,0 g (0,06 mól) trietilamint adunk hozzá és szobahőmérsékleten nitrogénáramban 60 percig keverjük, amíg a 6-APS oldatba megy, majd lehűtjük —10°-ra és hozzáadjuk 6,5 g (0,06 mól) trknetólklórszilánnak 25 ml metilénkloridban készült oldatát, valamint 4,02 g (0,03 mól) N,N-dimetilanilinnak 15 ml metilénkloridban készült oldatát. Az elegyet nitrogénáramban 40 Q

C-ra melegítjük, 60 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük es —20—25 °C-on 6,5 g (0,03 mól) fenilmalonildikloridnak 60 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet —20—25 °C-on tartjuk 30 percig, 150 ml n nátriumhidroxid oldattal erélyes keverés mellett —10—15 °C-on megbontjuk és a lúg hozzáadás után 0—5 °C-on pH 7—8 között 30 percig keverjük. A két réteget elválasztjuk, a vizes részt 2X50 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes részt, mely az a-karboxi-benzil-penicillin-dinátriumot tartalmazza, 200 ml etilacetáttal fedjük és 0—5 Tí-ra hűtve n sósavval megsavanyítjuk, a pH-t 2-re állítjuk be. A két réteget elválasztjuk, a 5 vizes részt 2X50 ml etilaoetáttal kirázzuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük és szárítás után 20 q

C-on bepároljuk. A visszamaradt anyagot, mely a carbenicillinsavát tartalmazza, 100 ml metilérikloiridban szuszpendáljuk, 8,4 ml tri-10 etilamint adunk hozzá 0 °C-on és ezen a hőmérsékleten keverjük 2 órán át. Az opálos oldathoz magnéziumszulfátot adunk és szűrjük. A tiszta szűrlethez 40%-os izopropanolos dietil-eoetsav-nátriumot adunk, 12 órán át hűtő-15 szekrényben tartjuk, a kivált amorf, fehér csapadékot szűrjük, aoetonnal mossuk. Az így kapott termék olvadáspontja 217—220 °C. ER spektrum ja a carbenicillinre jellemző sávot adja, kromatográfiás meghatározás és potenció-20 metrikus titrálás alapján a termék 90P/0

HOS tisztaságú. (Kitermelés 70%-) 2. Az 1. példában leírt módszer szerint készítjük 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-nek 50 ml me-25 tilénkloridban 5,6 ml (0,04 mól) trietilaminnal képezett ö-APS-Jtrietilaminsóját, majd —10 °C-ra hűtve hozzáadjuk 6,9 ml (0,04 mól) trimetilklórszilánnak 20 ml metilénkloridban készült oldatát, valamint 1,6 ml piridint 5 ml metilén-30 kloriddal hígítva. Az elegyet nitrogén-áramban 60 percig melegítjük 35—40 °IC-on, hűtjük és (_20) — (—25) °C-on, 5,0 g (0,02 mól) p-klór-fenilmalonsav-dikloridnak 50 ml metilénkloridban készült oldatát kapjuk. 35 Az elegyet 20 percig kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal megbontjuk, a pH-t 7-re állítjuk be. A vizes részt leválasztjuk, etilacetáttal fed-40 jük és 2n sósavval savanyítjuk. Az etilacetátból, mely tartalmazza az a-íkarboxi-p-klór-benzil-penicillint, 50%-os alkoholos dietil-ecetsav-nátriummal csapjuk ki a dinátrium sót, szűrjük, így 6,7 g sárgás-fehér, porszerű anyagot 45 kapunk (kitermelés 75%). Jodometriásan meghatározva 95%-os tisztaságú. IR spektruma a jellegzetes sávokat adja. 3. A 2. példában leírt eljárás szerint 4,5 g 50 (0,02 mól) 6-APS-ből készített trimetilszililészterhez 1,6 ml piridint adunk és (—20) — (—25) °C-on 5,0 g (0,02 mól) o-klórfenilHmalonsav-dikloridot 50 ml metilenkloridban oldva hozzácsepegtetünk. 30 percig keverjük ezen a hő-55 mérsékleten, majd 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal megbontjuk. A továbbiakban a 2. példa szerint járunk el, így 7,2 g (80%-os kitermelés) a-karboxi-o-klórbenzil-penicillm-dinátriumot kapunk. Jodometriásan meghatározeo va 97%-os tisztaságú anyagnak felel meg. IR-spdktruma a jellegzetes sávokat adja. 4. A 2. példában leírt eljárás szerint 4,5 g 6-APS-ből (0,02 mól) és 6,9 ml trimetilklórszilánból a trimetilszilü-észtert képezzük, 1,8 ml 65 piridint adunk az elegyhez és —40 °C~on hoz-