160475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására

5 160475 8 zácsepegtetjük 4,5 g (0,02 mól) 2-tienil-malonitdikloridnak 50 ml metilénkloridban készített oldatát. Az elegyet 20 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 2n sósavval savanyítjuk, a pH-t 2-re állítjuk. A vizes részt még 20 ml etilacetáttal rázzuk ki és az egyesített diklórmetános és etilacetátos oldatokat 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk ki a pH-t 7-re állítva. A vizes oldatnak vákuumban való bepárlása után visszamaradt sárgás-fehér, porszerű anyag 4,5 g (kitermelés 70%) (a-karboxi)-(2-tienil)-metil-penicillin-dikálium, melynek IR spektruma a várt sávokat adja. Jodometriásan meghatározva 93%-os tisztaságú. 5. A 2. példában leírt eljárás szerint készítjük 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-ből a trimetilszililésztert. 1,8 ml piridint adunk hozzá, —40 °C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetjük 3,8 g (0,02 mól) 2-furil-malonildikloridnak 20 ml metilénkloridban készített oldatát. Az elegyet 50 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 10%^os káliumhidrogénkarbonát-oldattal megbontjuk, a pH-t 7-re állítjuk. A vizes részt vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk, a visszamaradt sárgás-fehér amorf por súlya 4,5 g (62%) és az analízisek alapján (a-4karboxi)-(2-fuil)-metil-penicillm-dikáliumsónak felel meg. Jodometriásan 93%-ös tisztaságú. IR spektruma a jellegzetes sávokat adja. 6. A 2. példában leírt eljárás szerint készítjük 4,5 g (0,02 mól) 6-APS-ből a trimetilszililésztert, 1,8 ml piridint adunk az elegyhez, majd 4,1 g (0,02 mól) furil-2-metil-malonildikloridnak 50 ml metilénkloridban készült oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük az adott hőmérsékleten, majd 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal megbontjuk. Az így kapott oldatot elválasztjuk, a vizes részt, mely a képződött anyagot tartalmazza, etilacetáttal fedjük, 2n sósavval savanyítjuk. Az etilacetátos oldatot elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 50%-os alkoholos dietilecetsav-nátriummal kicsapjuk az (a-karboxi)-(j8-furil-2)-etil-penicillin-dinátriumsót. 5 g sárgásfehér por, mely jodometriásan meghatározva 90%-os tisztaságú (kitermelés 66%). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) képletű penicillinszármazékok és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy 6-amino-penicillánsav (II) képletű trialkil-szilil-észte^ rét (III) képletű malonilhalogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) képletű terméket hidrolizáljuk és a kapott terméket kívánt esetben sójából felszabadítjuk vagy sóvá alakítjuk, — mely képletekben R jelentése hetero ciklikus csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-csoport, kívánt esetben egy vagy több balogénnel helyettesített aromás vagy heterociklikus csoport, R1

jelentése rövidszénláncú alkil-5 csoport és X jelentése halogén. (Elsőbbsége: 1971. V. 18.) 2. Eljárás (I) képletű penicillinszármazékok és sóik előállítására azzal jellemezve, hogy 6nami-10 no-penicillánsav (II) képletű trialkil-szilil-észterét (III) képletű malonilhalogeniddel reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) képletű terméket hidrolizáljuk és a kapott terméket kívánt esetben sójából felszabadítjuk vagy sóvá ala-15 kítjuk, — mely képletekben R jelentése kívánt esetben halogénnel szubsztituált aromás vagy heteroeiklikus csoport, R1

jelentése rövidszénláncú alkil-csoport és X jelentése halogén. (Elsőbbsége: 1970. április 16.) 20 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületeket — mely képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — gyenge bázis je-25 lenlétében reagáltatjuk (III) képletű vegyületekkel — mely képletben R és X jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1971. május 18.) 30 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületeket — mely képletben R1 jelentése a 2. igénypontban megadott — gyenge bázis jelenlétében reagáltatjuk (III) képletű vegyüle-35 tekkel — mely képletben R és X jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1970. április 16.) 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-40 sítási módja azzal jellemezve, hogy 6-aminopeniciUánsav trimetilszilil-észterét gyenge bázis jelenlétében reagáltatjuk (III) képletű malonil-dikloriddal — mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott és X jelentése klór. 45 (Elsőbbsége: 1971. május 18.) 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 6-aminopenieillánsav trimetilszilil-észterét gyenge bázis 50 jelenlétében reagáltatjuk (III) képletű malonil-dikloriddal — mely képletben R jelentése a 2. igénypontban megadott és X jelentése klór. (Elsőbbsége: 1970. április 16.) 55 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyületeket — mely képletben R, R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vízzel bontjuk meg, kívánt esetben lúg, mint al-60 kálihidroxid, alkálikarbonát vagy ammónia jelenlétében. (Elsőbbsége: 1971. május 18.) 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (IV) kép-G5 létű vegyületeket — mely képletben R, R1

és X 3