160471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 18-metilén-csoportjának kialakítására

5 160471 S Az éterezett hidroxilcsoportok elsősorban 1—8 szénatomos alkoholok, pl. rövidszénláncú alkanolok, mint etilalkohol, metilalkohol, propilalkohol, izopropilalkohol, butilalkohol vagy amilalkoholok, továbbá aralifás alkoholok, különösen monociklusos aril-(rövidszénláneú)-alifás-alkdholok, mint benzilalkohol, vagy pedig heterociklusos alkoholok, mint a-tetrahidropiranol vagy -furanol maradékával lehetnek átérezve. A kapott termékekben az észterezett hidroxilcsoportokat alkalikus elszappanosítással, vagy pedig reduktív úton, pl. valamely komplex könnyűfémhidrid segítségével szabadíthatjuk fel, az éterezett hidroxilcsoportok és a ke~ tálozott oxocsoportok pedig előnyösen savas hidrolízis útján, önmagában ismert módon hasíthatok fei a megfelelő sziaibad funkcionális csoportokká. Másrészről a szabad hidroxilcsoportok, pl. karbonsavak, különösen a fentebb említett karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaival való kezelés útján észterezhetők. Az észterezés önmagukban ismert módszerekkel, pl. valamely szerves tercier bázis, mint piridin jelenlétében, szobahőfokon vagy felemelt hőmérsékleiten ifolytatható le. A ihidroxüjcsoportok éterezésére pl. alkilhalogenidek vagy alkilszulfátok alkalmazhatók. Tetrahidropiranilétersket dihidropiránból állíthatunk elő foszforoxiklorid jelenlétében. A 18-metilén-szteroidok többek között kiindulóanyagként is felhasználhatók 18-oxigénezett szteroidoknak, különösen a pregnán-sorba tartozó ilyen származékoknak, mint aldoszteronnak vagy 18-hidroxi-kortikoszteronnak ill. származékainak az előállítására. A 18-metilén-szteroidoknalk a 18-oxigénezett szteroidokká való átalakítása céljából a 18,18a-kettőskötést önmagában ismert módon, pl. ózonnal vagy jégecetes közegben krómsawal történő oxidáció vagy ozmiumtetroxiddal történő dihidroxilezés és a kapott glikol ólomtetraacetáttal vagy per jódsavval való felhasítása útján vetjük alá hasítási reakciónak. Ily módon — az alkalmazott oxidálószertől függően — szteroid-18-sa vakhoz vagy 18-oxo-szteroidvegyületekhez jutunk, amelyeket azután önmagukban ismert reakciókkal alakíthatunk át a kívánt farmakológiailag aktív vegyületekké, pl. a pregnán-sorba tartozó vegyületek esetében a fentebb említett származékokká. A találmány szerinti eljárás kiterjed oly kivitel módokra is, amelyek során a fentemlített eljárási műveleteknek csupán egy részét folytatjuk le, esetleg a fentebb leírttól eltérő sorrendben, vagy pedig amelyek során valamely, az eljárás egyik lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csak a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le. A találmány körébe tartozik különösen a pregnán- és androsztán-sorbeli, valamint a 19--nor-pregnán- és 19-nor-androsztén-sorbeli 18--jniietilen-szteroäddknak;, lelsősorlban a csatolt rajz szerinti (III) és (III') általános képletű ilyen vegyületeknek — e képletben X hidrogént vagy 5 metügyököt, R2 hidrogént, szabad vagy észterezett hidroxilcsoportot, R' pedig oxocsoportot vagy egy szabad, észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot és egy hidrogénatomot vagy telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy 10 halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogéngyököt képvisel, a vegyület 6,7-helyzetében, X helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek esetében pedig a 6,7- és/vagy 1,2-helyzetben egy további kettőskötés is jelen lehet — vala-15 mint a (III) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alifás alkoholokkal képezett 3-vagy 20-monoketáljainaik és/vagy 3,20-diketáljainak az előállítása. 20 E vegyületekben az észterezett hidroxilcsoportok különösen a fentemlített 1—18 szénatomos karbonsavak, elsősorban rövidszénláncú alifás karbonsavak, mint ecetsav, propionsav, trimetilecetsav, valeriánsav vagy kapronsav 25 acilgyökével lehetnek észterezve. Az éterezett hidroxilcsoportok elsősorban 1—8 szénatomos alkoholokkal, különösen a fentebb említett rövidszénláncú alifás alkohollal észterezett hidroxilcsoportok lehetnek. A 17«c-^helyzetben eset-30 leg jelenlevő telítetlen vagy telített, helyettesítetlen vagy halogénezett rövidszénláncú alifás szénhidrogéngyök előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazhat és pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, allil-, vinil-, metallil-, etinil-, propinil-, 35 klór- vagy fluorpropinil-, triklór- vagy trifluorpropinil-gyök lehet. Különösen kiemelendők a csatolt rajz szerinti (IV) képletű 18-metilén-nprogeszrberon és ennek 1,2- és 6,7-ctóhMrio-, valamint l,2;6,7-bisz-40 -dehidro-jszármazékai, a 18-metilén-19-nor-iprogeszteron, a 17te-acetoxi-18-imetilén-progeszteron, ennek 19-nor-Jszármiazéka, továbbá valamennyi említett vegyület 6,7-dehidro-származéka is. 15 A (III) általános képletnek megfelelő új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Így gesztagén hatásuk mellett különösen ovulációgátló hatásuk van, amint ez állatkísérletben pl. patkányon kimutatható. 50 Ezek a vegyületek ezért gesztagén hatású és kontraceptív (fogamzásgátló) szerekként kerülhetnek alkalmazásra. Az említett új vegyületek emellett azonban értékes kiindulóanyagok is további hasznos termékeknek, különösen far-55 makológiailag hatásos vegyületeiknek az előállítására. A 18-metilén-{progeszteron pl. nyúlon szubkután ül. orális beadás esetén, 0,01—0,03 mg/kg szubkután ül. 1 mg/kg körüli orális adagokban határozott gesztagén hatást mutat. gj. Hasonló hatással rendelkeznek az említett dehidro-vegyületek ós az egyéb fentebb felsorolt származékok is. A fentebb említett (III) és (IIP) általános képletű vegyületek a fentebb leírt általános el-65 járás keretében pl. az alább ismertetendő (V) 3