160471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok 18-metilén-csoportjának kialakítására

3' és 250 °C közötti — hőmérsékletre hevítjük. A reakció szempontjából közömbös oldószerként ill. szuszpendálószerként pl. tetralin, dekalin vagy kollidin alkalmazható. A kiindulóanyagot előnyösen oldószer ill. szuszpendálószer nélkül vetjük alá száraz pirolízisnek, célszerűen vákuumban, pl. nagyvákuumban, amikoris a reakciótermék szublimáltatás útján különíthető el. A kiindulóanyagokban jelenlevő érzékeny funkcionális csoportokat kívánt esetben önmagában ismert módon védhetjük a reakció lefolytatása előtt. Különösen a szabad hidroxilcsoportok védhetők észterezés vagy éterezés útján, az oxocsoportok pedig ketálozás útján. A találmány szerinti eljárás e változatának kiindulóanyagai önmagában ismert módon nyerhetők 18-aminometil-szteroidokból alkilezés és N-oxiddá alakítás útján; ez utóbbi pl. hidrogénperoxid vagy szerves persavak segítségével •történhet. A fentarnlített lß^aininometÜHSzteiroidok részben már ismert vegyületek. Előállításuk pl. a megfelelő 18-ciano-szteroidokból történhet, komplex könnyűfémhidriddel, pl. lítiumalumíniumhidriddel való redukálás útján. A fenti b) módszer esetében a 18,20-dihidroxi-18a,20-ciklo-18^homo-pregnán vegyületek említett szulfonsavésztereit alkalikus szerek segítségével hasíthatjuk. Ennek sarán a megfelelő 18-metilén-20-oxo-pregnén vegyületek keletkeznek. Alkalikus szerként elsősorban erős bázisok, mint alkáli- vagy földalkálifémalkoholatok, pl. kálium-terc.Jbutilát, alkálifémamidok, mint nátriumamid, vagy pedig alkálifémhidridek, pl. nátriumhidrid jöhetnek tekintetbe. A reakció lefolytatására oldószerként előnyösen valamely alkoholt, különösen rövidszénláncú alifás alkoholt, pl. metil-, etil- vagy terc.butilalkoholt, továbbá dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy dioxánt, adott esetben víz jelenlétében alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C és 100 °C között lehet. A találmány szerinti eljárás e változatának kiindulóanyagait a csatolt rajz szerinti (II) részképlet-folyamatábra szerinti módon állíthatjuk elő. Az említett részképlet-folyastnatábrán látható (A) típusú vegyületnek a (B) típusúvegyületté történő átalakítása pl. valamely Grignard-reagenssel önmagában ismert módon való kezelés, pl. metilmagnéziumkloriddal tetrahidrofurán és toluol elegyében való reagáltatás útján történhet. A (B) típusú vegyületnek a (C) típusú vegyületté való dehidrogéniezése a ihatvegyértékű króm vegyületei segítségével, pl. piridin és krómsav elegyével vagy Kiliani-oldattal folytatható le. A (C) típusú vegyületnek a (D) típusú vegyületté való gyűrűzárása valamely erősen alkalikus közeggel, előnyösen alfcálifémalkoholáttal, pl. kálium-terc.-butiláttal alkoholos oldatban való kezelés útján történhet. A (D) típusú vegyület hidrogénperoxiddal és nátriumhidroxi'doldiattal való kezelése útján kapjuk az 4 (E) típusú epoxidot, amely azután redukció útján, pl. lítiumalummiumhidriddel alakítható át az (F) típusú vegyületté. Ez utóbbinak a 18-helyzetben való szelektív észterezését pl. vala-5 mely szulfonsavhalogeniddel, szerves tercier bázis, mint piridin jelenlétében való kezeléssel folytathatjuk le és így a 18,20-dihidroxi-18a,20--ciklo-184iomo-pregnán vegyület kívánt 18--szulfonsavészteréhéz jutunk. Elsősorban rövid-10 szénláncú alifás szulfonsavak savkloridjait, mint metánszulfonsavkloridot, vagy pedig monociklusos aromás szulfonsavak, mint p-toluolszulfonsav savkloridját alkalmazhatjuk erre a célra; az észterezést előnyösen szobahőfokon vagy en-15 nél alacsonyabb hőmérsékleten folytatjuk le. A fenti eljárás során kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő 20-hidroxi-pregnán-18-sav-18,20-laktonokban a jelenlevő reakcióképes csoportokat e szintézis során megvédjük, pl. az 20 adott esetben jelenlevő 3-oxo-csoportot pl. ketálozás útján. A fenti c) eljárásmód esetében 18-oxo-szteroidokat Wittig módszere szerint reagáltatunk 25 reakcióképes metilénfoszforánokkal, különösen metilén-triarilfoszforánokkal, elsősorban metilén-trifenilfoszforánnal. Ennek során a Wittigrealkeió szokásos reakciókörülményei között és a szokásos oldószerek alkalmazásával dolgo-3Q zunk. Az alkalmazásra kerülő 18-oxo-szteroidokban esetleg jelenlevő oxo-csoportokat pl. ketálozás útján védjük. A fentebb említett kiindulóanyagokban ül. 35 eljárási termékekben védett oxocsoportként elsősorban ketálozott oxocsoportok, különösen pedig valamely rövidszénláncú kétértékű alkohollal ketálozott oxocsoportok szerepelhetnek. Védett hidroxilcsoportokként pl. észterezett 40 vagy éterezett hidroxilcsoportok szerepelhetnek. Az észterezett hidroxilcsoportok elsősorban valamely szerves, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterocilklusos karbonsav, ikiülönösm 1—18 45 szénatomos karbonsav, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsavak, mint nvaleriánsav, trimetilecetsav, trifluorecetsav, kapronsavak, mint yS-trimetil->propionsav vagy dietilecetsav, önantsavak, kaprilsavak, pelargon-gG savak, kaprinsavak, undecilsavak, pl. undecilénsav, továbbá laurin-, mirisztin-, palmitin- vagy sztearinsavak, pl. olajsav, valamely ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán- vagy ciklohexánkarbonsav, pl. ciklopropilmetánkarbonsav, 55 ciklobutilmetánkarbonsav, ciklopentiletánkarbonsav, ciklohexiletánkarbonsav, valamint a benzoesav, fenoxialkánsavak, mint fenoxieeetsav, dikarbonsavak, mint borostyánkősav vagy ftálsav, kinolinsav, furán-2-karbonsav, 5-terc-butiWurán-2-karbonsav, 5-bróm-furán-2-Jjarbonsav, 5-bróm-furánkarbonsav- nikotinsav, izonikotinsav, szulfonsavak, mint benzolszulfonsavak savgyökével vagy szervetlen savak, pl. foszfor- vagy kénsavak savgyökével lehetnek 6 s észterezve. 1