160464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidinil- ill. piridazinil-karboxamidoetil-benzolszulfonil-karbamid származékok előállítására
3 ban vagy biguanid-jellegű hipoglükémiás szerekkel kombináltan a diabetes gyógykezelésére alkalmazhatók. A vegyületek már néhány mg-os adagokban hatásosak. így pl. az N-/4-[/?-(2',6'-dimetoxipiridin-4'-il-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-N'-ciklohexil-lkarbaimid (A) és az N-/4-{^-<pmdazin-3'-il-ikarboxanndo)-etil]-benzol-? szulfoniV-N'-ciklohexil-Jkarbamid (B) 16 órán keresztül koplaltatott New Zeeland-i fehér nyulakon az alábbi I. és II. táblázatban megadott százalékarányban idéz elő glükémia-csökkenést: I. táblázat, (A) vegyület. Adag (mg/kg) 3 6 órával a beadás után 1,5 45% 54% 0,3 32% 50% II. táblázat, (B) vegyület. Adag (mg/kg) 3 6 órával a beadás után 1,5 48% 57% 0,3 33% 52% A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 4,84 g 2,6-dimetoxipirimidin-4-k>arbonsav 50 ml száraz acetonnal, 3,65 ml trietilamin hozzáadásával készített oldatát 15 percig keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd keverés közben, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,5 ml klórhangyasav-etilésztert és az elegyet —5 C° hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 5,21 g p-(^-aminoetil)-benzolszulfonamid 50 ml vízzel, 3,65 ml trietilamin hozzáadásával készített oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, azután az acetont desztilláció útján eltávolítjuk a reakcióelegyből. A maradékot híg sósavval megsavanyítjuk, a levált nyers terméket szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6,6 g 4-[j8-(2',6'-dimetoxipirimidin-4'-il-karboxamido)-etil]-benzolszulfonamidot kapunk, amely 187—189 C°-on olvad. A fenti 6,6 g terméket 100 ml acetonban szuszpendáljuk, 9,84 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,45 g ciklohexil-izocianátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk, a nem oldódott anyagot kiszűrjük és a 4 szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. A levált csapadékot etanolból átkristályosítjuk; az így kapott N-/4-[^-(2',6'-dimetoxipirimidin-4'-il-karboxamino)-etil]-benzolszulfonil/-N'-ciklohexil» -karbamid 192—194 C°-on olvad. (Hozam: 7,21 g) 2. példa 10 Az 1. példában leírt eljárással dolgozva, de kiindulóanyagként 6,9 g 6-metilpirimidin-4-karbonsavat alkalmazva az ott említett 2,6-dimetoxipirimidin-4-karbonsav helyett, N-/4-[/?-(6'-me-15 tilpirimidin-4'-il-karboxamido)-etil] -benzolszulfonil/-N'-ciklohexil-karbamidot kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 163 C°-on olvad. (Hozam: 8,7 g) 3. példa 7,89 g N-/4-[ J8 L «(2'-metoxipirimidin-4-il-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbaminsav-25 -metilészterhez 150 ml metanolban hozzáadunk 2,5 g N-amino-perhidroazepint. A metanolt azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyből és a maradékot 30 percig 110— 120 C° hőmérsékleten tartjuk. A kapott reak-30 cióterméket etanolból átkristályosítjuk; ily módon N-(perhidroazepin-l-il)-N, -/4-[^-(2'-metoxipirimidin-4'-il-karboxamido)-etil]-benzolszulfonil/-karbamidot kapunk. Op. 165 C°. (Hozam: 5,1 g) 4. példa 3,16 g 6-klórpiridazin-3-karbonsavat 2,2 ml 40 tionilkloridal, 25 ml száraz benzolban 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A benzolt és a tionilkorid feleslegét ezután eltávolítjuk. A maradékként kapott savkloridot száraz dioxánban oldjuk és hozzácsepeg-45 tétjük 4 g p-(/?-aminoetil)-benzolszulfonamid és 3,74 ml száraz piridin dioxánban oldott elegyehez, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A dioxánt ezután desztilláció útján eltávolítjuk a reakció-50 elegyből és a maradékot híg sósavhoz adjuk, az ennek hatására levált terméket szűréssel elkülönítjük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3 g 4-[/?-(6'-klórpiridazin-3'-il-karboxamido)-etilj-benzolszulfonamidot kapunk, amely g5 210 C°-on olvad. E vegyületből 1,6 g-ot 3,7 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat és 50 ml aceton elegyében szuszpendálunk, majd e szuszpenzióhoz 0—5 C° hőmérsékleten 0,89 g ciklohexil-izocianátot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsék-80 léten 3 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk, a nem oldódó anyagot kiszűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. A levált szilárd terméket dioxánból átkristályosítjuk, ily módon 1,8 g N-/4-[/^(6MdórpMdazin-3'-il-kar-65 boxamido)-etil]-benzolszulfonil/-N'-oiklohexil-2
