160455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin származékok előállítására
160455 8 reakció rendszerint végbemegy :2—4 ár.a alatt; a terméket a reakcióelegy vízzel való -hígítása útján különíthetjük el. Az olyan (I) képletű termékeket, amelyek X •helyén oxigénatomot tartalmaznak és n = 3, 5 64(V^h(aliogérifoutiril)^3^oxo^2 ! ,3^bidiro-Jl,4-ibenzoxazinokhól kiindulva állíttoaitjuik elő; a vegyületekben a halogénatom sokkal kevésbé mozgékony, mint a fentebb említett esetekben. Ezért alifás aminokibal, piperidinnel vagy morfoünnal 10 történő kondenzáció esetében dimetüformamidot kell oldószerként •alkalmazni és a reakciót 1O0 °C körüli hőmérsékleten kell lefolytatni; piperazinszármazékokkal történő kondenzáció esetében dimetiliszulfoxid oldószerként való al- 15 kaimazása és 50'—70 °C reafceiófaőmérséklet előnyös a reakció kedvező lefolyása érdekében. A reakciótermékek elkülönítése ezekben az esetekben is a fentebb leírt • általános módszerekkel történhet. 20 B) Az olyan i(I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy hidroxilcs oportet és egy hi'drogénatoimot képvisel, könnyen előállíthatjuk a megfelelő, de X helyén oxigén- 25 atomot tartalmazó (I) képletű vegyületek redukálása útján. Ez a redukció ismert kémiai módszerekkel, pl. alkáhfém-bórhidridekkel valamely alkalmas 30 szerves oldószeriben, mint rövidszénláncú alifás alkoholban, előnyösen izopropanolban folytatható le. Történhet a redukálás katalitikus úton is; ilyen esetekiben oldószerként előnyösen rövidszénláncú alifás alkoholt, katalizátorként pe- gS dig Raney-nikkelt alkalmazunk, amelynek hatását fcismieninyiségű alkálifénihidiroxid hozzáadásával is elősegíthetjük. 40 Mindkét esetben a reakciótermékek a íreakaióelegyíből, szükség esetén iámnak leszűrése után, az oldószer elpárologtatása, a maradék vízzel való felvétele, a szilárd termék elkülönítése és látknistályosítáisa útján nyerhetők ki. A fenti redukció végibemenetelét a csatolt rajz szerinti (B) reakcióképiet szemlélteti. C) Olyan (I) álitaláínos képletű vegyületeket, amelyek képletében X két hidrogénatomot képvisel, oly módon állíthatunk elő, hogy valamely 6-i(cu-,halogénailkil)^3-oxo^2,3-dihidro-l,4ibenzoxazint, különösen valamely (IV) általános képletű 6^(co4dánbut:i,)w3"oxo^2;,3-diMdro-l,4-lbenzoxazint valamely szekunder aminnal kondenzálunk, amint ezt -a csatolt (rajz szerinti i(C) reakcióképlet szemlélteti. A reakció lefolytatása a fentebb ismertetett analóg kondenzációs reakciókhoz hasonló módon, előnyösen dimetilszulfoxidban, 70—SO °C hőmérsékleten történhet. Kismennyiségű káli•umjodid jelenléte elősegíti a reakció lefolyását, amely általában eléggé lassú, melegítés esetén 5—8 órát vesz igénybe. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő i(IV) általános képletű vegyületek előállítása előnyösen a megfelelő 6~(y-klór-butilJ-S-oxo-Z^-^diihidro-l,4-berizoxazinok eoetsavas közegben, palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében való hidrogénezése útjain történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek könnyen képeznek addíciós sókat nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal. Az —^NR^R4 helyén aril-pipe^ razánil-igyököt tartalmazó származékok monolüdrokloridjai gyakran rosszul oldódnak; ilyen esetekben a farmakológiai kísérletek illetve a gyógyászati alkalmazás céljaira előnyösebb a metánszulfonátok előállítása, minthogy ezek jobban oldódnak. A találmány szerint előállítható i(I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen a központi idegrendszerire gyakorolt hatásaik folytán. Ezek a vegyületek erős depresszáns hatással vannak a központi idegrendszerre; ez a tulajdonság különösen határozott az oly vegyületek esetében, amelyek X helyén oxigénatomot vagy egy hidroxilcsoportot és egy hidrogénatomot tartalmaznak, n = 3, —NR3R4 pedig é^aril-ípiperazimlcsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 6^(«-dietilaminoaoetil)-3-oxo-2,i3^dihidro-l,4--foenzoxazán-hidroklorid. (Az (!) képletben Rí = R2 *= H, X == O, n = 1, R3 = R 4 = C2H5) Egy mechanikai keverővel és egy kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt lombikba beviszünk 6,3 g (0,086 mól) dietüamint és 6,5 g (0,029 mól) 6-(a-klór(aioetil)-í3-oxo-J2,3wáyM'dro-l,4-ibenzóxaZiin 13 ml dimetilfarmiamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a dietilamin feleslegét vákuumíban, 50 °C hőmérséMieten elpárologtatjuk. A visszamaradó oldathoz 50 ml étert adunk. A dietilamin-^hidroklorid kicsapódik, ezt kiszűrjük és a szűrletet alkoholos hi'drogenkloridoldat hozzáadásával megsavainyítjuk. A képződött gyantás csapadékot aceíonnal eldörzsöljük, elkülönítjük, majd metanol és éter elegyéből átkróstályosítjuk. Ily módon 7,8 g terméket i(az elméleti hozam 90°/cHa) kapunk, amely 267 °C-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: a Ci4H18 N 2 03• HCl képlet alapján számított értékek: C 56,28%, H <6,41%,N 9,38% Ol 11,88%; talált értékek: C 66;08%, H 6,157%, N 9,56%, Cl 11,95%. 3
