160444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-3-aminokarbonil)-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxid- származékok előállítására
160444 5 6 kása keletkezik. 10 óra elteltével az anyagot leszivatjuk és benzollal mossuk. Ekkor halvány sárga kristályos anyag formájában 28 g (2) képletű 2-hidroximetil-3--morfolino-karbonil-kinoxalín-di-N-(l ,4)-oxidot különíthetünk el. (Az elméleti termelés 91,7 ?-a). Acetonitrilből átkristályosítva az o.p.: 210-212 C°, bomlás közben. Elemzés: Ci4Hls N 3 O s (Mólsúly: 305) számított: C 55,1 % H 4,9 % N 13,8 % talált: C 55,3 % H 5,2 % N 13,8 % Az ismertetett példákhoz hasonló eljárással az alábbi termékeket állítottuk elő: A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületek előállítását az alábbi példán ismertetjük: 29,1 g (0,1) mól) 2-acetil-oximetil-3-metilaminokarbonil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot hozzáadunk 10 g 37 %-os sósavat tartalmazó 100 ml metanolhoz, majd az elegyet 5 percen keresztül 80 C°-ra melegítjük. E-közben a kiindulási anyag feloldódik, majd rövid idő múlva sárga kristályok formájában kiválva l-oxo-1,3--dihidro-furo(3,4-b)-kinoxalin-di-N-(4,9)-oxidot kapunk. A terméket dimetilformamidból átkristályosítva a kapott anyag 207 C° -on olvad (bomlás közben). Termelés: 15,5 g (Az elméleti érték 71 %-a). A fenti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott 2-acetil-oximetil-3-metilaminokarbonü-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot a következőképpen állítottuk elő: 26,7 g (0,1 mól) 2-klórmetil-3-metilaminokarbonil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot 100 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 16,4 g (0,2 mól) nátriumacetát 40 ml vízben készített oldatával elegyítjük. Az elegyet 5 órán keresztül 70 C°-on melegítjük, majd 0-5 C°-ra hűtjük le. Az oldatból sárga kristályok formájában 17 g 2-acetil-pximetil-3-metilaminokarbonil-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid válik ki. (Az elméleti termelés 58,4 %-a). A terméket acetonitrilből átkristályosítva 167-169 C olvadáspontú anyagot kapunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható többi vegyületet hasonló módon állíthatjuk elő. Mint már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterápiás hatását akut bakteriális fertőzésekkel szemben perorális és szubkután adagolás esetén állatkísérletekben vizsgáltuk meg. A szóbanforgó hatás megállapítására in vitro kísérleteket is végeztünk. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek mindkét fajta vizsgálat során igen hatásosnak bizonyultak, hatásuk mind gram-pozitív, mind pedig gram-negatív baktériumokra kiterjedt. A vegyületek az in vitro kísérletek szerint Micoplasmák ellen is hatásosak. A vegyületeket mind perorális, mind parenterális úton bejuttathatjuk a szervezetbe. Ha az anyagokat perorális úton állatoknak adjuk be, akkor megtehetjük azt is, hogy a vegyületeket az állatok takarmányához vagy ivóvizéhez keverjük hozzá. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyüle-10 tekét takarmányadalékanyagként szárnyasok és egyéb növendékállatok nevelésénél a növekedési betegségek elkerülésére és a jobb takarmánykihasználás biztosítására is alkalmazhatjuk. Akut fertőzések esetén a szóbanforgó vegyületekből 15 a kívánt hatás biztosítására naponta 5-300 mg/testsúlykg mennyiséget célszerű a szervezetbe juttatni. Adott esetben azonban szükség szerint eltérhetünk ettől a dózistól; a fertőzés jellege, a baktériumok fajtája, a kísérleti állat ill. a kezelendő állat testsúlya, az alkal-20 mazás módja, továbbá az állat faja és a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedése, az adagolt készítmény fajtája, az adagolás időpontja, ill. az adagolások időköze szerint más adagokat alkalmazhatunk. így bizonyos esetekben előfordulhat, hogy a fent megadott meny-25 nyiségnél kisebb dózisra van szükség, egyes esetekben pedig a megadottnál többet kell alkalmaznunk. Nagyobb dózisok alkalmazásánál előnyös, ha a beadandó mennyiséget több kisebb adagban napi több alkalommal visszük a szervezetbe. Az embergyógyászatban 30 szintén a megadott határokon belül lévő dózisokat alkalmazhatjuk, a különböző anyagcsere-viszonyok következtében a kezelést azonban kisebb adagokkal is folytathatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal készített kombinációkban alkalmazhatók. A szóbanforgó vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal az alábbi készítményekké alakíthatjuk: tablettákká, kapszulákká, porokká, permetekké, vizes szuszpenziókká, injektálható oldatokká, elixirekké, szirupokká, stb. Hordozóanyagokként szilárd hígító- vagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, különböző nem mérgező szerves oldószereket, stb. alkalmazhatunk. A perorális adagolásra szánt tablettákhoz és hasonlókhoz természetesen édes adalékanyagot, stb. adhatunk. A felsorolt készítmény-formáknál a gyógyászatilag hatásos vegyület az egész elegyre vonatkoztatva 0,5-90 súly % koncentrációban lehet jelen, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő az említett dózisok biztosítására. A perorális adagolásra szánt tabletták természetesen adalékanyagokat, így nátriumcitrátot, kalciumkarboná-55 tot és dikalciumfoszfátot is tartalmazhatnak, továbbá különböző segédanyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt és hasonlókat, így polivinilpirrolidint, zselatint, stb. A tabletták tartalmazhatják ezenkívül a tablettázáshoz szükséges csúsztatóanyagokat, 60 így magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és tal-3
