160413. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 21-helyzetben 2 klóratommal helyettesített pregnánok előállítására
3 160413 4 lítva. Ez az eredmény nagyon meglepő volt, mivel az új vegyületek nem tartalmaznak szabad vagy észterezett hidroxil-csoportokat a 21-és/vagy a 11 /?-helyzetben. A találmány szerinti vegyületek előnyös hatásának klinikai kísérleti igazolására alkalmazott érjesztőhúzó próbát a következőképpen hajtottuk végre. 18—38 éves férfiak hátán 2 cm széles Tesa-filmmel hússzor egymásután végzett koptatással elbontottuk a Stratum corneum-ot és kifejezett hiperémiát idéztünk elő. Ezután a felkarcolt területen belül megjelölt 4 cm2-es mezőkre azonos nyomással körülbelül 50 mg víz/olaj kenőtís^alapanyagot vittünk fel, amely 0,1 illetve 0,01% kísérleti anyagot tartalmazott. A kísérleti személyek hátát ezután meghatározott időközökben Kodak-Color filmre fényképeztük. A hiperémia és az érszűkítés megítélésére az egy« bőrmezők 10 15 színét a Kodak-Color filmen világosság-értékekké alakítottuk át. A színes filmről egy fényrekesz-nyíláson át egy interferencia-iszűrőre vetített részek fényességüket tekintve különböznek. Fényesség-Jelzőként egy szekunder elektronsokszorozót használtunk, és a szín-érték meghatározására mértük a szekunder sokszorozó anódáramát. Az érszűkítés meghatározására — amelyet a gyulladásgátlás jellemző tünietének tekintettünk és amelynek alapján elbíráltuk a hatás bekövetkezését, a hatás mértéké és idatartamát — kiszámítottuk a kezeletlen és a kezelt felkarcolt bőr színértlékét és összehasonlítottuk azt a normál bőr színértékével. Ennek során a normál bőr színértékét 100-zal, a' kezeletlen felkarcolt bőr színértékét pedig 0-val tettük egyenlővé. 0 és 100 között kis, közepes és nagy érszűkítő hatást értékeltünk. 1. táblázat Sorszám Anyag Dózis Megfigyelési idő, óra % 1 2 3 4 5 I 6a-ifluor-líl^i21-dihidroxi-16a-metil^l,4-pregnadién-<3,20-dion II 6a, 11 ß-dii luor^9,21 ,i21-triklór-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dian III 6a,!l(li^-)difluor-j2,9,21 ,í21-tetTiaklór-16a^metil-1,4-pregnadién^3,20^dian 0,1 5 35 65 100 0,01 0 120 40 50 0,1 15 60 85 100 0,01 15 • 55 815 100 0,il 10 35 80 100 0,01 5 15 60 90 100 100 Az 1. táblázatban bemutatott kísérleti értékekből jól látható, hogy a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazása esetén a hatás korábbi fellépésén kívül a kívánt hatásmaximum is gyorsabban elérhető, mint az összehasonlító anyag esetében. Ezenkívül új hatóanyagok hatás-intenzitása a kezelés alatt végiig magasabb, mint az ismert kísérleti anyagé. Emellett a találmány szerinti vegyületek hatása következtében fellépő mellékhatások előnyöseri jelentéktelenek.' Az új vegyületek —• a galenusi gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva — igen alkalmasak például a következő betegségek kezelésére: a) helyileg: kontakt dermatitisz, ä legkülönbözőbb típusú ekcémák, neuirodérmitisz, eritrodermia, elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, pszoriázis, lichen ruber planus et verrucosus; b) orálisan: okút és krónikus poliartritisz, neurodérmitisz, asthma bronchiale, szánanátha Stb. ';../•• : ' Az eljárás során alkalmazott kiindulási anyagokat célszerűen a megfelelő 21-hidroxwl9(11) --szteroidoíkból állítjuk elő önmagában ismert módon. Egyik lehetőség abbasn áll, hogy a 21-40 45 50 55 60 65 -hidroxivegyületet először metánszulfonsavkloriddal észterezzük piridinben, 0 °C-on, majd a szulfonsav-maradékot a szokásos módon klórral helyettesítjük, előnyösen dimetilformamidban lítiumkloriddal (körülbelül 1 óra 100 °C^on). Az ennek során keletkező közti termékekre, illetve a kapott találmány szerint alkalmazott kiindulási termékekre a következő fizikai adatokat határoztuk meg: Anyag Olvadáspont, °C 1. 6a-fluorj21-4hidroxi-il6a-metil-4,;9i(l! l)-pregnad)ién-3,í20-.dion 2. 6aHfluor-2lHhidroxÍJl6ia-metil-l,4,;9!(ll)-piregnatrién-3,20-dion 3. 6a-ifluor-t2-klórH21-hidroxi-16a-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dion 4. 17,21-dähidroxM ,4,9(11)-pregnatrién-3,i20jdio.n 5. 6a-fluor-(2il^meziloxÍHli6a-metil-4,9i(l 1 )-pregnadién-3,20-dion 17,8—178,i5 174—175 199-^201 229—23,0,5 olajos 2
