160404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta-piperidino-2-amin-butirofenon-származékok előállítására
5 gyületeknek az R1 jelentése szerint (az R 1 fenti meghatározásának keretén belül) elhatárolható •szűkebbkörű csoportjait képezik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert módon 5 savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a szabad bázist a megfelelő sav vizes oldataiban oldjuk, ós a sót az oldat bepárlésával elkülönítjük, vagy a szabad bázist szerves oldószerben reagáltathatjuk a savval. ív A „só" kifejezésen gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat, pl. hidrakloridokat, fumarátoikat, formaiatokat, acetátokat, laktatókat, citrátokat, szulfonátokat, maleinátokat, tartarátokat, metánszulfonátokat, szaliciMtokat és hid- 15 rogénszulfátokat értünk. Az (I) általános .képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek, és a gyógyászatban szorongás- 20 gátló, pszirihózisellenes, nyugtató és antikonvulzáns szenekként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyhatású anyagokat pl. orális alkalmazásra 2F szánt, tabletták 'formájában készíthetjük ki. E tabletták hatóanyagként csupán az (I) általános képletű vegyületéket illetve azok sóit tartalmazzák, és azon kívül 1—2% kötőanyagot, pl. tragantot, 3'—10% sikosítóanyagot, pl. talkumot, 30 0,25—1,0% luibrikánst, pl. maginéziumsztearátot, és a megfelelő végsúlyú tabletta előállításához szükséges mennyiségű töltőanyagot, pl. láktózt tartalmaznak. A hatóanyagokat általában napi 1—,100 mg-os orális dózisban adjuk be. 35 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 40 1. példa: a) 14,5 g fenilhidrazin^ndroklorid, 19,2 g 1--(y-acetil-ibutiril)-piperidin és 100 ml ecetsav elegyét 4 órán át 75—80 °C-on keverjük. A 45 reakcióelegyet lehűtjük és 700 ml hideg vízbe öntjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 141—14.3 °C-on olvadó l-.|]^(2Mmetil-3-indolil)-propionil]-piperidira,t kapunk. 50 b) 2,0 g lítiumalumíniumhi'drid és 50 ml éter elegyébe keverés és enyhe visszafolyatás közben, 30 perc alatt 4,9 g l-r /H2 j metil-3-indolil)- g5 -propionil]-piperidin ISO ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet további 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jéghűtés köziben 10 ml víz és 4,0 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük hozzá. A kirvált csapadékot kiszűrjük, és a 60 szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. 140,5—141 °C^on olvadó 2-imeitil-3H(7-p,ipericLino-propil)-in)dolt kapunk. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : BK 6 2-metil-3-;[y-i(4Hfenil-piperidino)-'propil]-indol,, op.: 1,1:9,5—121,0 °C, 2-m,etil^3-i[yH(4-ife.nil-piperidino)-propil]-5-fluor-tadol, op.: 153—154 °C, 2-metil^3-,[y-<4-hidroxi-4-fenil-piperi,dino)-5-tfluor-indol, op.: 161—1162 °C. c) 2,0 g 2-metil-3-.(y-p:i)pe:ridino-propil)-indol 40 ml ecetsavval készített oldatába ie—20 °C-on 3—4% ózont tartalmazó oxigént vezetünk addig, amíg az oldat halványsárgára színeződik (a reakció körülbelül 35 percet vesz igénybe). A reakcióelegyet 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 'majd etiiacetáttal extraháljíuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk és bepároljuk, majd az olajos maradiékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. 45—48 °C-on olvadó y-piperidino-2-aoBtamino-butiirofenont kapunk. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : y-^fenilpiperidinoj^-acetamino-ibtitirofenon hidraklorid, op.: 240 °C (bomlás), y-i(4-fenil-piperi'dino)^2-aicetamino-l5-fluor-foutirofenon, op.: íaOjO—ilßlljO °C, és hidrokloridja, op.: 248 °C (bomlás), y-i(4-íhidiioxi-4^fenil-pi(periidino)-l2-a!cetamino-5--Jluor-butiirofenon, op.: l'20i,0—il21,0 °C. d) 3,5 g y-4(4-piperidino)-2-iaoetainino-butirofenon-hidroklorid és 6 ml tömény sósavoldat 70 ml etanollal készített oldatát 3 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 50%-os vizes nátriumlMdiroxid-őldattal meglúgosítjuk. A kivált olajos terméket etiiacetáttal kivonjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, bepároljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. 92—03 °C^on olvadó y-j(4-piperidinö)^o-,aminobutirofenont kapunk. 2. példa: a) 15,0 g '/^2-metil-3-indolil)-propionsav és 7,5 g trietilamin 100 ml tetráhidroíuránnal készített oldatába keverés köziben, —5 °'C alatti hőmérsékleten 8,0 g etil-klórformiátot csepegtetünk. Az elegyet 15 percig —S °C^o,n keverjük, majd 6,3 g piperidin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás után az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk és etanollból átkristályosítjuk. 142^-142,5 °C-on olvadó 1-ß-(2-metil-3-indolil)-jprópionil-piperidmt kapunk. b) Az 1. példa b) bekezdéséiben leírt eljárással 2^metil-3^(yHpiperidino-propil)-indolt állítunk elő, op.: 140,5—141 C°. c) 1,1 g 2-metil-3-(y-piperid.ino-propil)-,indol 10 ml ecetsavval készített oldatához keverés 3
