160394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazol-származékok előállítására
5 160394 6 N-(5-metil-3--izoxazolil-kaiPboml)^N-eitil-HN',N'-dlimetál-kiarbamid, N^(5-etdl-3-izoxazoHl-karboiidl)^N^N'-di!m,etil--N-izopropil-barbamid, N-(5-meitiil-i34zoxazolil-kiarbonál)-N',N'-dietil-N-meitil-k'arbamid, N-H(5-metil-3-izioxazolil-karbonil)HN,N',N'--trietil-kiarbarnid, N-(5-1 metil-3-izoxazolil-ka;Hbonil)-iN,N'-<diötil-N-n-proipilJ ba:rbamid. Az (I) általános képleitű S-izoxazolil-karbonil-ureideb új vegyületek, melyek potens antidiabetikumként alkalmazhatók Az (I) általán nos képletű vegyületek dliabetestben szenvedő vagy egészséges emlősöknek orálisan vagy parenterálisan beadva, az isméit szintetikus; gyógyszereknél (pl. szulfonilkaíbamidok, biguanidok, mezoxalát) erősebb hipoglikémiás vagy vércukoir-szabiályoző hatást fejtenek ki, a vér szabad zsírsav-szintjét beállítják és emlősök véráraimának koleszterin-szintjét csökkentik. Néhány, az izoxazolsorba tartozó ismert hipoiglikémiiás szer (az 575 312 sz. japán szabadalomban leírt 5-izoxazolil-karboniil-uireidek) esetében az élő testben rövid idő elítéltével . bizonyos gyógyszer-tolerancia lép fel és a gyógyszer dinamikus aktivitása már a 2 vagy 3 napos kezelési idő alatt gyorsan elmúlik; az ismert vegyüleltek ezért a gyabarlatban tartós haitású anitidiabeitikumként nem alkalmazhatók. A találmányunk szeniniti eljárással előállítható új vegyületeik előnye, hogy gyógyszer-tolerancia nam lép fel és toxicitásuk viszonylag csekély, Az (I), bépletű izoxazol-származékok továbbá a sokkal .biztonságosabb és potensebb antidiabeititoumok új típusát képezik, melyek a humán diabetes különböző típusainak hosszantartó ke^zelésére különösen .alkalmasak. A vegyületek további előnye, hogy káros mellékhatások sem diabetesben szenvedő betegek, sem egészséges egyedek esetében nem lépnek fel. Az alábbiakban néhány (I) általános képletű izoxazol-származék biológiai aktivitását határozzuk meg és összehasonlítjuk ismert antidiabertükiumok hatékonyságával. • , A kísérletiek leírása 1. Hipoglikémiás. hatás 5 a) Teszt-vegyületek 10 15 20 Vegyület száma Kémiai elnevezés N-(5-etdl-3-iizoxazolil -ka'rbonil)-N'~ -izopropil-karbamid, N-(5-metil-3-izoxazolil-ka;rbonil)-N ',N'-dimetil-karhamid, l-(5-m.etil-3-izoxazolil-kaxbonil)-guanidin, N-(5-metil-3-iizoxazolil-'karbonil)-N,N'-dimetiLnkarbamid, N-(5-m-etil-3-izoxazolil-karboniil)--N,N',N'-trimeitil-karbiamid, Tolbutamid (ismert összehasonlító vegyület). 25 b) Vizsgálati módszer 5—5 felnőtt hím patkányból álló vizsgálati és kontroll csoportokat képezünk; az állatok, súlya 200—250 g és kezdeti vércukorszintjük 30 250—350 mg/dl vér (az állatokat a vizsgálat megkezdése előtt egy héttel 50 mg/kg (i.v.) alloxánnal kezeltük). A vizsgálati csoportok állatainak orálisan 5%-ots gummi arabicum szuszpenziót adunk be (a kontroli-csoport állatai 35 hatóanyagmentes készítményt kaptak). A netto vércukor-éritéket háromszor határozzuk meg (a kezelés után 1, 3 és 5 órával) és az értékeket a kontroli-csoport megfelelő eredményeivel összehasonlítjuk. A vércukor-értékebet heres-40 bedelmi forgalomban levő enzimes glükóz-reagens [Gluoost!atR ; a Worthington Biochemical Corporation, Freehold, New Jersey, USA cég védjegye) segítségével határozzuk meg. Az 1— 6. vegyülete hipoglikémiás hatását a vércukor-45 szint (V.C.SZ.) százalékában fejezzük ki az alábbi képlet alapján: _V.C. átlagérték a vizsgálati csoportban —V.C átlagérték a kontroll csoportban -V.C. átlagérték a kontroll csoportban V.C. = vércukor Az I. táblázatban a kiszámított V.C.Sz. értébeket és a három %-°s érték összegét tüntetjük fel. I. táblázat. (Vércukorszint %-a) Végy. 100 mg/kg dózis szám 1 óra 3 óra 5 óra összesen 1 óra 100 mg/kg dózis 3 óra 5 óra összesen 1 —54 —63 —43 —160 — 8 + 2 + 2 — 4 2 —33 —59 —59 —151 —45 — 59 —29 —133 3 —30 —56 —52 —138 —11 —39 —32 —82, 4 —22 —51 —59 —132 —15 —36 —120 —71 5 —24 —40 —40 —104 —19 —39 —39 —97 6 —9 —26 —23 — 58 — — .,— —
