160384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubszztituált 9,10-dihidro-4-h-benzo[5,6]ciklo-hepta[1,2-d] oxazolok és -tiazolok előállítására

3 képletű vegyületek ismert módon, például kristályosítással elkülöníthetők, majd ismert módon, például átkristályosítással, tisztíthatók. A IV általános képletű vegyületek is újak. IV általános képletű vegyületekhez úgy jut- 5 hatunk, hogy V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí és X a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben redukálunk. Az V általános képletű vegyületek redukálása a következőképpen hajtható végre. 10 V általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben, például kevésszénatomos alkanolban, mint az etanol, adott esetben egy további oldószerrel együtt, például metilénkloriddal vagy egy ciklikus éterrel, mint a tetrahidrofurán, fel- 15 oldunk, és a kapott oldathoz —20 és -j-ÖO °C, előnyösen —5 és +10 °C között, legelőnyösebben azonban 0 °C-on, redukálószert, céliául nátriumbórhidridet, adunk. Az ekkor keletkező IV általános képletű vegyületek a reakciókeve- 2t) rékből ismert módon, például a reakciókeverék szerves fázisának ibepárlásával, elkülöníthetők, és adott esetben ismert módon, például átkristályosítással, tisztíthatók. 25 A kiindulási anyagokként használt V általános képletű vegyületek ismert kiindulási anyagokból ismert eliárásokkal állíthatók elő (lásd pl. a 67 14710 és 68 06421 számú közzétett holland szabadalmi bejelentéseket). 3fl Az I általános képletű vegyületek 4-Jielyzetáben aszimmetrikus szénatom van, és ezért azok mind racém, mind optikailag aktív alakban előfordulhatnak. Optikailag aktív I képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy raeém I képletű ,, vegyületeket optikailag aktív savakkal reagáltatunk, az így kapott sókeveréket szétválasztjuk, a bázisokat felszabadítjuk, és a kapott optikailag aktív I képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük, és megtisztítjuk. A találmány szerinti eljárással készült I általános kéoletű vegyületeknek rendkívül kedvező farmakodinamikai hatása van, és ezért gyógyszerekként használhatók. Nevezetesen azoknak az I általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X kénatomot jelent, illetve X oxigénatomot jelent és Rí izopropilcsoporttól eltérő jelentésű antidepresszív hatása van. A megfelelő I általános képletű vegyületek, mint antidepresszívumok az ismert amitriptylin antidepreszszívumra szokásos mennyiségben alkalmazhatók. Különösen előnyös hatású vegyület a 2--metil-4^(4'-metiH'-'piperazinil)-i9,,10-jdih;idro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-^d]oxazol. Azoknak az I általános képletű vegyületeiknek, amelyek képletében X oxigénatomot és R| izopropilcsoportot jelent, nyugtató hatása van. Az ilyen I általános képletű vegyületek a klórpromazin ismert nappali nyugtatóra szokásos mennyiségben alkalmazhatók. 60 Az I általános képletű vegyületek a megadott célokra farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik alakjában is alkalmazhatók. Ezek a sók ugyanolyan hatásosak, mint a szabad bázi- 65 4 sok, és .az I képletű szabad bázisoknak megfelelő savakkal való reagáltatásával készülnek. Sóképzésre .alkalmas savaknak bizonyultak a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, borkősav és p-toluolsaulfonsav. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy perorális vagy parenterális alkalmazásra szánt gyógyszeralakokban használhatók fel. Perorális alkalmazásra tablettákká, kapszulákká, elixirekké, szuszpenzióikká, szirupokká vagy oldatokká, parenterális alkalmazásra injekciós oldatokká vagy szuszpenziókká készíthetők ki. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 2-Metil-4-4{4'-metil-il'-piperazinil)-9,10-,dihidro-4H-ben2o[5,6]iCÍklohepta[l,2~díoxazol a) 4-HidroxiJ2-metil-9,10-dihidro-4H-benzo[5,i6]ciklohepta[l ,2-d] oxazol 120 g 2-metil-9,liO-dihidro-4H-benzo[5,3]ciklohepta[;l,2-d]oxazol-4-onnak 80:0 ml metilénklcríddal és 12O0 ml száraz etanollal készült oldatához keverés köziben 0°-on kanalazva hozzáadunk 40 g nátriumbórhidridet. A keverést 3 óra hosszat folytatjuk, majd 3 liter jeges vizet adunk a reakciókeverékhez. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepáriolva nyers 44hidroxi-2-meitil-9,10-dihiidro-4H-benzo[5y6]ciklohepta[l,2-d]oxazolt kapunk. Olvadáspontja 126—13.0°. Etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja 132—135°-ra emelkedik. b) 4-KlórJ2-metil-9,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l ,2°/o]oxazol 12.0 g 4-hidroxi-,2-metil-9,li0-dihidr.o-4H-benzo[5,6]iCÍklohepta[H,:2-d]oxazolnak 1280 ml toluollal készült oldatához 0°-on hozzácsepegtetünk 66,5 g tionilkloridot, Ezután 0°-on 15 órát állni hagyjuk, mire a 2-metil-4-klór-9,10-dihidro-4H-benzio[5,!6]ciklohepta[l,2-d]oxazol kikristályosodik. Szűrőn elkülönítjük, és hideg toluollal mossuk. A termék 68—70°-on olvad bomlás közben. c) a-Metil-'4H(4'-me,til-'l'^piperazinil)-9,lÖ-dihidro-4H-benzo [ö,6]ciklohepta[l ,2-d]oxazol 130 g nyers 4-klór-2-metil-9,1

li0-diihidro-4H-4>enzo[5,6]eiklohepta[l ,2,-djioxazolnak (nyerstermék) 1300 ml toluollal készült szuszpenziójához 0°-on keverés közben kb. 2 óra alatt 32,0 g N-metilpiperazint csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 óra hosszat 2