160372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- és 3-aza-kolesztán-származékok előállítására

160372 3 szerint a 2,3Hszieko-5a-kolesztán-2,3-diíkiarbonsavat dioxánban dicMdhexilkarbodiimiddeí ismert módon 2,4-dioxo-3r

oxa-5a-A-Jhomo-kolesztánná alakították, majd ezt ammóniával, vízmentes toluolban 4-karbamoiil-2,4nSzekö-5a^3--nor-koliesztán-2-karbonsavvá nyitották fel. E vegyületet diazometánnal észterezték, majd lúgos brómoldattal Hofmamn-lebointásnak vetették alá, amikor a 2-óxö-3^aza-5a-kolesztánt nyerték. Az ismertetett eljárások közül a Shoppes-féle Diels-savból kiinduló szintézis elsősorban a nehezen előállítható 3,4-szeko-5a-kolesztán-3,4--díkarbonsav miatt alacsony termeléssel valósítható csak meg. Dooranbos módszerével a 2-oxo-3-aza-, valamint a 2^aza-3-oxo-5a-kolesztán 1 :1 arányú keveréke állítható elő, melynek szétválasztása csak alkileziett, vagy halogénezett származékai révén oldható meg. A Jones és munkatársai által kidolgozott szintézis — korszerűsége ellenére — zárólépésében nehezen kivitelezhető, ugyanis a Hofmann-lebontás a nátriumhipobromit vagy nátriumhipoklorit oxidáló hatása folytán több mellékreakcióval jár. Ezen eljárások hátrányainak kiküszöbölését célzó kísérleteink során azt a meglepő eredményt tapasztaltuk, hogy amennyiben ólomtetraacetátot alkalmazunk az alábbi ismert (II) általános képletű 2,3-szeko-5a-kolesztán kibontására, — e képletben X és Y karbamoil- és/vagy karbometoxi-, vagy barbetoxi-HCsoportot jelent, de egy vegyületen belül X Y-— egyszerű módon, mellékreakció mentesen; közel kvantitatív- termeléssel valósítható még az (I) általános képletű 2-oxo*3-iaza«5a-'kolesztán-', illetőleg a 3-oxo-2-aza-5a-koles^tán^származékok szintézise: 'Az eljárást közelebbről az alábbi módon valósítjuk meg: valamely (II) általános képletű ismert vegyületet TM pl.- a 4-kiarbamóil-2,4-sze•fco-5a-3-nor-kol«8ztán--2-'kaiiboinsavmetilésztert ' {előállítása: J. Chem. Sót. 1957 (1969)], vagy az 14carbainoil-lv3-szefecM5a-2-;hor-4kolesztah-3-íkiarbonsavmetiléfeztert, mélyet a példákban megadott módon a 2,4-dioxo-3^aza-5a-A-homoko^ lesztán A-gyűrű jenek alkalikus felnyitásával, majd a képződött l-karbamöil-l;3-szeko~5a-2--nor-kolesztán-3-karbonsav észterezésével állítottunk elő, — egy alkoholban, vagy aromás szénhidrogénben, célszerűen metanolban, vagy benzolban oldunk, majd szűrőnedves ólomtetraaeetátot adunk-az- oldathoz: - A reakcióelegyet mintegy 30 percig forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot éterrel Vagy tetrahidrofuránnal eldörzsöljük, a nem oldódó ólomsót kiszűrjük, és jól kimossuk. A szűredékből az oldószer ledesztillálása után az intermedier izocianát-származékból a reakcióban oldószerként alkalmazott metanol hatására képződött metil-uretán-származékot vagy közvetlenül vagy izolálás és tisztítás után a következő módon gyűrűvé zárjuk: a metiluretán^szánmíazékot alkoholban — célszerűen metanolban — oldjuk, majd alkálifémhidroxid-oldatot, vagy alkálifémalkoholátot adunk a reakcióelegyhez. Mint-5 egy fél órás melegítés után az oldat pH értékét 7-re állítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük, mossuk. Szárítás után szükség esetén átkristályosítjuk, majd adott esetben a nyert 2-aza-3-oxo-10 -5a-kolesztánt, ül. a 2-oxo-3-aza-5a-kolesztánt valamely komplex fémhidriddel, célszerűen nát-riurn-ibisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniu]m-jbiidriddel bázisos 2-aza-5a-kolesztán- vagy 3^azaj

5a-kotlesztán-^származékká redukáljuk. A laktámokat 15 apoláros oldószerben — célszerűen tetrahidn>furánban, dioxánban vagy benzolban- oldjuk, majd a redukálószer hozzáadása után a reakcióelegyet nitrogén-áramban forraljuk. A redukálószer feleslegének ismert módon való el-20 bontása után az izolált 2- vagy 3-aza-5a-kolesz~ tánt adott esetben tovább alakíthatjuk, pl. hangyasavban oldjuk, majd formaldehid-oldatot adunk hozzá. Néhány órás forralás és alkoholos alkáláhidroxid-oldattal való hidrolízis 25 után az N-metil-származékokat izoláljuk. Ezen N-metil-származékokíhoz juthatunk a reakció sorrendjének megfordításával is a következő módon: az ólomtetraacetátot lebontás 30 folyamán kapott laktámokat, a 2-aza-3-oxo-, vagy a 3^aza-2-oxo-5a-kolesztánt kálium-tereier-butilát jelenlétében metiljodiddal metüezzük, miajd nátrium-4>isz-(2-matctó-etoxi)-alumMumhidriddel a bázisos N-metil-származékokká re-35 dukáljuk. - A lebontás és a gyűrűzárás a következő reákdómechanizmus szerint játszódik le: azólomtetraacetát a karbamoil-csoporttal reagálva azt izocianátoi-csoporttá alakítja. Az izooianato-cso-40 port alkoholos közegben a jelenlevő alkohol hatására kanbalkoxi-saminoKsoporttá alakul. Ezen uretán-szánmazék lúgos közegben aminszármlazékiká hidrolizálódik, majd a kedvező térbeli, elrendeződés folytán az amin- és karb-45 alkoxi-csoport alkoíholvesztéssel laktámigyűrűt képez. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 50 55 1. példa: N-metil-3-aza-5a-kiolesztán a) 4^karbometoxiamino-2,4-szeko^5a-3-nor-ikolesztán-2-karbonsav-metilészter 8 g 4-karbamoil-2,4-szeko-5a-3-no>r4solesztän-6o -2-karbonsavmetilésztert 400 ml metanolban oldunk, és 70 g szűrőnedves ólomtetraaoetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában mintegy 30 percig keverés mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban bepárolü5 juk. A maradókot éterrel kezeljük, a nem ol-2