160369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati célokra közvetlenül alkalmazható 7 alfa -acetiltio-17 alfa - (2-karbocietil)-17 béta-hidroxi-androszt-4-en-3-on-lakton előállítására
160369 3 4 eljárásában, nevezetesen abban, hogy a megfelelő kiindulási szteroidókiait oldószerként alkalmazott mennyiségű tiokaribonsavabban vagy tioecetsavban forralják, majd az így nyert termékeket a tulajdonságúiknak megfelelő ízolálási eljárások egyikével nyerik ki. A szovjet Him. Farm. Zsúr. III., 10 (1969)Jben megjelent cikk a spironolákton előállítására vonatkozólag hasonló módszert ismertet. A spironolákton előállítási eljárását ismertető irodalmi adatok öszszefoglalva úgy jellemezhetők, hogy a megfelelő, 6—7 helyzetben kettős kötést tartalmazó vegyületeket nagyfeleslegű tioecetsavban forralják, a tio ecetsav-felesleget vákuumban ledesztillálják, az olajos maradékot: oldószerből annyiszor kristályosítják, míg a gyógyászatilag közvetlenül alkalmazható, nagytisztaságú 7a-aceitütio-vegyülethez nem jutnak. A gyógyászatiliag hatásos a-aoetiltio^izoimer kitermelése mintegy 70%. Mivel az előzőekben ismertetett reakciókban az addició közel kvantitative játszódik le, a műszaki feladatot tehát a gyógyászatilag hatásos 7a-acetiltio-(axiálís) és a hatástalan 7ß-Hacetiltio-íekvatoriális) izomer arányának a hatásos termék irányában való eltolása képezi. Kísérleteink során azt a meglepő felismerést tettük, hogyha a tioecetsavsrt a 17a-(24carboxieiil)-17/?-hidroxi-androszta-4,6-dién-3~on-la!ktonra egyes poláros, oldószerekben addicionáltatjuk, a reakció közel kvantitatív lejátszódása mellett az a nem. várt hatás is bekövetkezik, hogy a reakcióban keletkező két izomer aránya oly kedvező módon eltolódik, hogy a gyógyászatilag hatásos 7a-aoetiiltio-izomer mintegy 95—980/o-,ban képződik. Tapasztalataink szerint oldószerként kis szénatomszámú alkoholok pl. metanol, etanol, vagy tercier nitrogént tartalmazó vegyületek — pl. piridin, dimetilformamid, N-metil-pirrolidon alkalmazhatók. A reakció kivitelezése célszerűen a következő módon törtérak: A 17a-(24t:arboxietil)-17'/?-4iidroxi-:androszta-4,6-dién-3-on-lalkitont a fenti oldószerek valamelyikében feloldjuk, az alkalmazott oldószer mennyisége a szteroidra számított mintegy 3—5 ml/g. Az oldathoz, 50—100 °C közötti hőmérsékleten — az alacsony forráspontú oldószereik esetén célszerűen az oldószer forráspontján — a szteroidra számított 1,5—3,0 gmol/gmol tioeoetsavát adunk és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 0,5—1,0 órán keresztül reagáltatjuk. A gyógyászatilag hatásos 7a-izomer a reakcáóelegyből történő tisztán való elkülönítése a reakeióelegy közvetlen vagy víz hozzáadását követő hűtésével, majd a kivált kristályos termék szűrésével történik. Az ily módon 90—95%-os kitermeléssel nyert termék olyan nagy tisztaságú spironolákton, amely to*vábbi tisztítás nélkül kielégíti a gyógyszerkönyvi követelményeiket. Találmányunk egy előnyös kiviteli módja szerint eljárhatunk úgy is, hogy kiindulási anyagiként tisztítatlan, nyers 17a-(2-karboxiertil)-17/?-hidroxiwandrolszta-4,6-díén-3-on-laktont alkalmazunk. Ebben az esetben is csaknem kvantitative játszódik le az addició és az izomerek aránya hasonlóan kedvező, mint tiszta kiindulási anyag alkalmazásánál. A kísérő szennyezések zömében az alkalmazott oldószerben oldva maradnak; amennyiben oly mértékben szennyezett kiindulási anyagot használunk, hogy a kapott spironolákton minősége a gyógyszerkönyvi előírásoknak nem felel meg, úgy a terméket egyszerű oldószeres kezeléssel tisztíthatjuk. Találmányunk szerinti eljárás előnyei az irodalomban ismert módszerekkel szemben az alábbiakban foglalhatók össze: a) a gyógyászatilag alkalmazható 7a-a,cetiltio-izomer aránya a '/J-izomerrel szemben kedvező irányba tolódik el, melynek következtében eljárásunk kitermelése 20%^al nagyobb, mint az ismert eljárásoké; b) a termék közvetlenül olyan tisztasággal nyerhető a reakcicelegyből, amely minden tisztítási műveletet szükségtelenné tesz; c) a tömény és forró tioecetsav üzemi szempontból igen káros korrozív hatását kiküszöböli: d) az eljárás üzemi kivitelezőség szempontjából nagy mértékben leegyszerűsödik, mert elmarad a vákuumdesztilláció és az átkristályosítás, ami egyúttal az eljárás gazdaságosságát is megnöveli. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik : 1. példa: 34 g 17a-(2-jk:arboxietiil)-17l/?-!hidroxi-a, ndro!SZ-ta-4,6-dién-3-on-lakton 102 ml metanollal készített oldatába forralás és keverés közben 5 perc alatt 20,4 ml frissen desztillált tioeoetsavät adagolunk. A beadagolás befejezése után 30 percig forraljuk az elegyet, majd keverés közben 0 — +5 °C-ra hűtjük le, miközben a keletkezett tioiaoatil-származék kristályosan kiválik az elegyből. A kristályos elegyet 2 órán át 0 0,C-on történő keverés után szűrjük, majd 30—40 ml 0 °C-os hőmérsékletű metanollal fedjük. A kapott spironolaktont 80 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Súlya 38,7 g, kitermelés 92,9%. Op.: 208—207,5 °C (138 q C körül előolvadás) (a)20 D = —35,4° (c= 1, kloroform) Az; így nyert termék a XVII. Amerikai Gyógyszerkönyv egyéb minőségi követelményeinek is megfelel. 2. példa: 34 g 17a-(24sarboxietil)-17'/?-hidroxi-androsz-65 ta-4,6-dién-3-on-lakton 136 ml metanollal ké-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
