160342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(tiazoli-2)-piperazin-származékok előállítására
9 zük, és a reakciót a számított mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk. A fenti eljárásokkal előállítható (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon, pl. extrakcióval különíthetjük el a reakcióelegyből, és desztillációsai, vagy a bázisok ill. sóik, előnyösen hidrokloridjaik kristályosításával tisztíthatjuk. Az ©elválasztást és tisztítást kromatográfiás úton is végrehajthatjuk. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű piperazin-szarmiazekokat savakkal reagáltatva ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A reakcióban olyan savakat használunk fel, amelyek gyógyászatilag elviselhető sókat képeznek a bázisokkal. A sóképzést pl. szerves és szervetlen savakkal, így alifás, aliciklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus, egy- vagy itöbbázisú karbon- vagy sziűfonsavakkal, pl. hangyasawal, ecetsavval, propionsavval, pivolinsawal, dietiileoetsaiwal, oxálsawal, malonsawal, borostyáinkosavval, pimelinsawal, fumársawal, inaleinsawal, tejsavval, foorkősawal, alrnasav-. vai-, aiminokaaíbonsava'kkal, tszulfarninsavval, benzoesawal, szalicüsawal, ífarálpxopdoinsaiwal, citromsawal, glükonsavvial, aiszkorbinsawal izonikotinsäwal, metánszulfonsaiwal, etándiszulfonsavval, /Miidroxi-etánszulfonisavval, p-d3oluolszulfonsawal, naftaliin-mono- és -diszulfonsawal, kénsavval, salétromsavval, halogénhidrogénsatvalkkal, pl. sósavval, vagy brórnhidrogénsawal vagy tfoszforisaivaklkal, pl ortofoszforsavval végezhetjük. Az (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben erős bázisokkal, pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal, vagy nátriumvagy káliumkarbonáttal szabadíthatjuk fel sóikból. Különösen előnyösnek bizonyultak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z adott esetben 1 vagy 2 metil-csoporttal helyettesített tiazolil-5 csoportot, pirazolil-3-, 1-metil-pirazoM-3-, 5nmetól-pirazoilil-3- vagy l^metil-imidazolil-5-csoportot, A —GH2CH2—, —CH2-CHáCH2 — vagy —CH2CH2OH2CH2— csoportot és/vagy R—CH3 csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos hordozóanyagokkal az ember- vagy állatgyógyászatban felhasználható készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként a vegyületekkel reakcióba nem lépő, a parenterális, enterális vagy helyi felhasználás céljainak megfelelő anyagokat alkalmazhatjuk. Ezek a hordozóanyagok pl. a következők lehetnek: víz, növényi olajok', polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumszitearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális felhasználás céljaira előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantációs készítményeket állíthatunk elő. Az enterálisan alkalmazható készítmények tabletták vagy drazsék, a helyi felhasználásra szánt készítmények szappanok vagy krémek lehetnek. A gyógyászati készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokkal, pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedve-10 sítősízierékkel, pufferanyagokkal, vagy az ozmózisnyomást befolyásoló sókkal elegyíthetjük. A gyógyászati készítmények dózisegységenként előnyösen 0,1—50 mg (I) általános képletű 5 hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 10 1. példa 14,5 g 3-metil-5-(2-klóratál)-pirazol és 36,6 g N-(4-anetil-tiazolil-2)-piperazin elegyét 100 C°-os 15 fürdőbe helyezzük. A fürdőt 120—130 C°-ra melegítjük. Ezután az elegy hőmérséklete gyorsan kb. 150—160 C°-ra emelkedik, majd ismét csökken, miközben a reakcióefcgy részben megszilárdul. A maximális hőmérséklet elérése után 5 20 perccel az elegyet tohűtjük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4 térfogatrész aceton, 3 térfogatrész benzol, 2 térfogatrész kloroform és 1 térfogatrésa metanol elegyében 100 g Kieselgel-en szűrjük. 25 Az eluátumokat bepároljuk, a kapott nyers N-[2-(3HmJetü-p,irazoM-5-etil]--N'-(4MmetiltiazoMl-2)-piperazint etanolban oldjuk, és az oldathoz éteres sósavoldatot adunk. A kapott triihidrokloridhidrát 254—256 C°-on olvad. 30 A fenti eljáráshoz hasonlóan 4-metil-5-(2-klóretil)-tiazolból N-[2-(4-metil-tiazoM-5)-etü]^N%(4-m'etíl^tiazolil-2)-piperazint (f.p.: 184—188 C° 0,05 Hgmm, trihidroklorid o.p.: 226—228 0°); 3S 4-metil-5-(4-klórbutü)-tiazolból N-[4-(4-metü-tíazolÜ-5)-butil]-N'-(4-metil-tiazolil-2)-pipera2dnt .(f. p.: 195-498 C°/0V05 Hgmm), 2,4-döimetil^^(2-.ba:ómetil)-tiiazolból ;N-[2-(2,,4-dimetü-tiazolIl-5)^tffl]-N'-(4-metil-tiaE5olil-2)-(pipe-40 razdint, (f.p.: 200—205 C°/<M>5 Hgmm), 2,4-d'metil-5-(3-klórpropil)-tiazolból N-[3-(2,4-dimetilr-tíazolil-5)-propiil]-N'-(4-metil-tiazolil-2)-piperazint {f.p.: 202—204 Co /0,01 Hgmm), 2,4-dimetdl-5-(>4-klóributil)-tiazoIból N-[4-(2,2,4-d 45 2,4-dóimieitdl-5-(44dórbuitilHiazolból N-[4-(2-2,4--dinietil-tiazolil-2)-piperazint f.p.: 205—210 C°/ /0,01 Hgimim, dimaleát OJ&.: 130—131 C°), l,5-dimettl-3-(2-klórertal)-pir,azolból N-[2-(l,5-dimietól-pirazoMl-3)Hetil]-N'-(4Hmetil-tiazoiMl-2)--50 -piperazint (f.p.: 202—205 C°/0,05 Hgmm), l,5-dim.etil-3-(3-klórpropil)-pirazolból N-[3-(l,5--dimetil-pirazoll-3)-propil]-N'-(4-"metil-tiazolil-2)-(piperazimt (f.p.: 203—206 C°/0,05 Hgmim), l,5-dimetil-3-(4-iklórbutil)-pirazolból N-[4-(l,5-dimetll-piraziolil-3)-butil]-N'-(4-metil-tiazoMl-2)piperazint (f.p.: 206—208 C°/0,05 Hgmm), l,3-dimetil-5-(2-klóretil)-pirazolból N-[2-(l,3-dimistil-pirazoHl-5)-etil]-N'-(4-metil-tiazio!lil-2)piperazint (f.p.: 200—.203 C°/0,05 Hgmm), 1,3-dimetil-5-(4-klórbutil)-pirazolból N-[4-(l ,3-diinetü-pkiazohl-5)-butil]-N, -'(4-nietil-tiazolil-2)-piperazint >(f .p.: 205—208 C°/0,05 Hgmm), 4(5)-(2-klóretil)-átmáidazolból !N-^2r(iiimMazolil-4/5)-etil]-N'-(4-metil-tiazolil-2)-piperazint (dimaleát 65 o.p.: 129—131 C°), 5
