160341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubtituált 3-amino-19-nor-3,5-dién- szteroidok és ezekből 19-nor -3-keto-delta4-szteroidok előállítására
7 savat vagy propionsavat is femasználhatunk. Az emamin-csoport hasítását továbbá úgy is végrehajthatjuk, hogy a kiindulási anyagot víztartalmú rövidszéinlánoú alkanolok, pl. etanol, vagy víz, vagy híg lúgoldatok jelenlétében hevítjük. A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulási .anyagok egy része ismert vegyület. Az új vegyületeket a 194iidroxi-szteroidok előállításának általánosan ismert módszereivel állíthatjuk elő. A találmány szerint előállítható, részben új, részben ismert vegyületeket adott esetben egyéb hatóanyagokkal, pl. egyéb szteroidokkal, előnyösen ösztrogén hatású vegyületekkel együtt, szilárd és/vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával az ember- vagy állatgyógyászatban felhasználható készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként az enterális, parenterális vagy helyi felhasználás céljainak megfelelő, a hatóanyagokkal szemben közömbös szerves vagy szervetlen anyagokat, pl. vizet, növényi olajokat, pohetilénglikolokat, zselatint, tejcukrot, keményítőit, magnéziumsztearátot, talkumot, vazelint vagy koleszterint alkalmazhatunk. Parenterális adagolás céljára előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, vagy szuszpenziókat vagy emulziókat állítunk elő. Az enterálisan alkalmazható készítmények tablettáik, pikűák vagy drazsék, a helyi .alkalmazásra szánt készítmények szappanok, krémek vagy hintőporok lehetnek. A készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokkal, pl. konzerváló-, stabilizáló vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózisnyomás változását előidéző sókkal, pufferanyagoklkal, színezékeikkel ízjavító anyagokkal és/vagy arotmatizáló anyagokkel elegyíthetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) 0,3 g 19-Mdroxi-4-androsztén-3,16-'diont (o. p.: 202—203 C°) 5 ml metanolban oldunk, az oldathoz 0,3 ml pirrolidint adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. A 3-pirrolidino-19-nor-10jí-3,5Handrosztadién-16-an egy percen belül kristályos formában kiválik. A kristályokat kiszűrjük, és jéghideg metanollal mossuk. O. p.: 214— 216 C° (bomlás), hozam 80%. Ha pirrolidin helyett piperidinből vagy morfoliníból indulunk ki, a megfelelő 3-piperidino- ill. 3-morfolino-l9-nor-3,5-androsztadién-l6-on-t állíthatjuk elő, hasonló hozammal. A 19-hidroxi-4-androsztén-3,16-diont a Helv. Chim. Acta 46, 344 (1963) közleményben leírt módszerhez hasonlóan állíthatjuk elő S^acetoxi-5-androsztén-li6-on-!ból kiindulva. A reakció során a következő közbenső termékek képződnek: 3/?-'acetoxi-5a-klór-'6^'-hidroxi--aindrosztán-16-on 8 (o.p.: 192—194 C°), 3^Hacetoxi-5a-klór-6$ 19-epo-xi-androsztánHl6-on (o.p.: 186—187 C°), 5«-klór-6/?, 19-epoxi^a(ndrosztán-3,16-dioin {o.p.: 209—211 C°) és Qß, 19-epaxHandrasztán-3,16-dion (o.p.: 5 209—211 C°). b) 0,12 g 3npirrolidino-19-nor-10^-3,5^androsztadién-16-on, 20 ml 40%-os nátriumacetát-oldat, 8 ml ecetsav és 60 ml metanol elegyét nitrogén,0 atmoszférában, 4 órán át forraljuk. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a metUénkloridos oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A »kvantitatív hozammal kapott 19-nor-lO/? H-4^androsztén-3,16*dion metanol/víz elegyből átkristályosítva 137—138 C°-on olvad. Hasonló eljárással állíthatjuk elő a megfelelő 3-pirrolidiino-, 3-pflperidino- vagy 3-morfolino-19-nor-<J3 ' 5 -szteroidokon keresztül az alábbi vegyületeket : 19-hidroxi-4-androsztén-3,17-dionból 19-nor-d0/? H-4-andrasztén-3,17-diont, o.p.: 170—171 C°; 17a, 19-dihidroxi-4-androsztén-3-on-ból 17a-hidne ' roxi-19-nor-lO/J H-4-androsztén-3-on-t; 19-hidroxi-tesztoszteronból 19-nor-tesztoszteront, o.p.: 1,11—112 C°; 17a-etinil-l 9-hidroxi-tesztoszteronból 17a-etinil-30 -19-nor-tesztoszteront, o.p.: 205—207 C°; 7«-metil-l 7a-ietinil-l 9-hidroxi-tesztoszteronból 7a-imetil-l 7a-etinil-l 9-nor-tesztoszteront; 17a-metü~19-hidroxi-tesztoszteroidból 17 a-metil-19-nor-tesztoszteront, o.p.: 157—158 C°; 35 17a-etil-l 9-hidroxi-tesztoszteronból 17 a-etil-19--nor-tesztoszteront, o.p.: 136-138 C°; 19-hidroxi-4,6^androsztadién-3,17-dioríból 19-nor-10)ÍH-4,6-<androsztadién-3,17-diont, o.p.: 181— 182 C°; 19-hidroxipprogeszteronból 19-nor-progeszteront, o. p.: 144—145 C°; 19-hidroxi-4-pregnén--341,20-trioni ból 19-nor-10/? H-4-pregnén~3,ll,20-triont, o.p.: 175—176 C°; 17a-acefoxM9-hidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dion-49 ból 17a-acetoxi-19-nor-ll>jSH-4,6-,pregnadién-3,20--diont, o.p.: 237—239 C°; 17,a 19-dihidroxi-progeszteronból 17a~hidroxi~19--nor-progeszteront; 17a^c^toxi^l9-hidroxi-progeszteronból 17a-acet oxi-19-(nor-progeszteront; 16-metilén-17a, 19-dihidroxi-progreszteronból 16--metilén-17a-hidroxi-19-nor-progeszteront, o.p.: 234-i236 C°; 16-anetilén-17a-acetoxi-19-hidroxi-progeszteron-55 ból 16HnetilénHl7a-iaoetoxÍHl9-nor-progeszteront, o,p.: 178—180 C°; li6^metilén-17a->etoxi-19-hidroxi-pro@eszteronból 16-metnén-17a-etoxi-19-nor-progeszteront, o.p.: 146—147 C°; 6a-metil-19-hidroxi-iprogeszteronból 6a-nietil-19--nor^progeszteront, 7«-metil-19-hidroxi-progeszteronból 7a-metil--19-nor-progeszteroint;' «5 16a-jmetil-17a-acetoxi-19-ihidroxi-prog!eszíteron-4
