160341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubtituált 3-amino-19-nor-3,5-dién- szteroidok és ezekből 19-nor -3-keto-delta4-szteroidok előállítására
160341 9 ból 6a-metü-17a-acetoxi-d9-nor-progeszteront; 6~metil^-dehidro-17a-acetoxi-19-hidroxi'-pro-geszteronból 6-metil^-dehidro-17a-aceiíoxi-19--ttor-progeszterant; 6-klór-6-dehidro-l 7a-acetoxi-l 9-hidroxi-progeszteronfoól 6-klór-6-dehidrc~17a-í acetoxi-19-nor-progeszterónt; 19-hidroxi-4-kolesztén-3-onból 19 nor-10 ß H-4-kolész!téin-3-on-'t. 2. példa a) Az 1. példában leint eljánás szerint 19-hídroxi-4-aindrosztén-3:,17-<Moinból 3~ípárTolidino-19--,nor-10/J-3,5-androsztadién-17-on-t állítunk elő. A kapott vegyületet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk fel. b) 0,33 g 3-pirrolidino-19-nor-10/-3,5-androsztadién-17-on-t 10 ml aibsz. tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 20 mg lítiuimlumíniumhidrid éteres oldatát adjuk, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet, és ezután híg sósavat csepegtetünk a reakciöelegyhez a komplex elbontására. Az elegyet 15 percig forraljuk, metólénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 19-Jnor-tesztoszteroint kapunk, o.p.: 111—112 C°. c) 1,07 g magnéziumforgács 40 ml absz. éterrel készített elegyébe 15 perc alatt, keverés közben 5,3 g metiljodid 36 ml absz. éterrel készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 1 órán át forraljuk, majd 3,25 g 3-pirroMdino-19-nor-10/?-3,5--androsztadién-17-on 100 ml absz. tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, és a kapott elegyet további 2 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 500 ml 2%-os vizes NH4CI oMatbia öntjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 17a-metil-19--nor tesztoszteront kapunk, o.p.: 157—158 C°. Ha a fenti eljárás sorián etidmapieziumjodid, propilmagnéziumbromid, n^hutilmagnéziumibromid, n-oktümagnéziumbromid, ill. allilmagnéziumlklorid reagenst alkalmazunk, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 17a-etil-19-!nor-tesztoszteron, o.p.: 136—138 C°, 17«-propil-19-nor-tesztoszteron, o.p.: 122—123 C°, 17a-n-butil-19-nor-tesztoszteron, o.p.: 126—127 C°, 17a^n-o!k1il!-19-mor-taztoszteiron, o.p.: 120—122 C 17aHaHil-19-nor-iteszitosEteron, o.p.: 93—95 C°. d) 3;25 g 3-tpimolidiÍ!no-19-tnor-10J ö-3,5-a!ndrosztadién-17^on-.t 100 ml absz. toluolban oldunk, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 4 g kálium 100 mii absz. terc.-amUaJkohollal készített oldatát adjuk. Az elegybe 18 órán át száraz acetiléngázt vezetünk, majd az elegyhez vizet adunk, sósavval pH = l-re megsavanyítjuk, a szerves oldószereket vízgőzdesztillárióval eltávolítjuk, és'a 10 10 15 csapadékot kiszűrjük. A kapott 17ß-etmil-l9-iiortesztoszteron etilacetátas átkristályosítás után 202—204 C°-on olvad. e) 3,25 g 3-pirrolidino-19-no:r-10jg-3,5-androsztadién-17-oin-t nitrogénatmoszférában 25 ml szánaiz fklorformban oldunk. Az oldathoz 2,2 ml absz. trietilamint adunk, majd szobahőmérsékleten, 30 perc alatt 1 nil acetüklotiä 5 ml száraz kloroformmal készített oldatát csepegtetjük az elegybe. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot az 1. példa b) lépésében leírt módon hidralizáljuk. A terméket alumíniuimoxidon kromatográfiaijuk, eluálószenként éter-etilacetát elegyet allkalmazunk. 6/?-acetil-19-nor-10/?-4-androsztén-3,17-diont kapunk. 20 3. példa a) Az 1. példa szerinti eljárással 16a, 17a-epo-xi-16^metil-19-hidroxi-progeszteron és pirroli-25 din reakciójával 3-pirrolidino^l6a,17a-epoxi-16^-metil-19-tnor-3,5-pregnadién-20-on-t állítunk elő. A 16,a 17a-epoxi-16/?-ffnetil-19-hidroxi-pro~ geszteront a következőképpen állíthatjuk elő: 3ß-acetoxi-16a, 17a-epoxi-li6í(?-mietil-5-pregnén-20-30 -on-ra HOBr-t addícionáltatunk, a kapott brómhidrint ciklohexánban ólomtetraaeetáttal reagáltatjuk, a képződött 3^-acetoxi-5a-biróm-6^, 19; 16a, 17a-diepoxi-16/?-metil pregnán-20-on-ból HBr-t hasítunk le piridinnel, majd a terméket lú-35 gos (közegben .eliszappanosítjuík, és piridin jelenlétében krómtrioxiddal 6ß, 19;16a,17a-diepoxi-16 ^-imetil-piriQgeszteiranná oxidáljuk, és az így feapott vegyület 6ß, 19-oxid-gyűrűjét etanol jelenlétében cinikporraJ reduktív úton felhasítjuk. 40 b) 0,38 g 3-pirrolidtno-16a,17a-epoxi-16/S-metil-19-nor-3,5-pregnadién-20-on, 20 ml benzol, 20 ml ecetsavanhidrid és 10 mg p-toluolszulfonsav elegyét 2 órán át forraljuk. Az elegyet bepárol-45 juk, a főtömegében 3-pirrolidino-16-metilén-17a-acetoxi-19-nor-3,5-pregnadién-20-on~t tartalmazó maradékhoz 30 ml 40%-os nátriumacetát-oidatot, 12 ml ecetsavat és 90 ml metanolt adunk, az elegyet nitrogén-iatmoszférában 4 órán át forral-50 juk, majd a reakcióelegyet az 1. példa b) lépésében leírt módon feldolgozzuk. A kapott 16--metilén-17a-j aceío ! KÍ-l 9-nor-progeszteron metanolos átkristályosítás után. 178—180 C°-on olvad. 55 c) 0,38 g 3-pirrdlidmo-16a, 17a-epoxi-16^-metü-19-nor-3,S-pregnadién-20-on, 20 ml dimetilformamid és 1 ml 30%-os vizes sósavoldat elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagy-60 juk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk, és a terméket szilánozott Kieselgel rétegen kromatografáljuk. Eluálószerként 6:4 arányú metanol:víz elegyet alkalmazunk. Az első frakciókból 16-meti-66 lan-17a^hidtx)xi-19-nor~iprogeszteronit különíthe$
