160341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubtituált 3-amino-19-nor-3,5-dién- szteroidok és ezekből 19-nor -3-keto-delta4-szteroidok előállítására
160341 sei valamennyi enamin-csoportot lehasíthatjuk. Tekintettel arra, hogy a 3-keto-csoport általában könnyebben képez enamin-csoportot, mint pl. a 11-, 16-, 17- vagy 20-Jhelyzethez kapcsolódó oxocsoportok, a reakciót olyan körülmények között is végrehajthatjuk, .amikor csak a 3-as helyzetű keto-csoport alakul át, míg a molekulában jelenlevő máshelyzetű keto-csoportok változatlanok maradnak. Így pl. ha egy 3,17-dioxo-vegyületet egy ekvivalens pirrolidinnel reagáltatunk, 17-oxo-3-enamin képződik. A kapott 19-nor-enasmm-vegyületeket kívánt esetben egyéb kémiai reakcióknak vethetjük alá. Tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek védett 3-keto-csoportot tartalmaznak, előnyösen olyan reakciókat hajtunk végre, amelyeket a szabad 3-Jseto-csoport jelenléte zavarna, de amelyek során az enamin-csoport nem szenved változást. Így pl. a molekulában jelenlevő egyéb ketocsoportokat — előnyösen a 16- vagy 17-helyzetű keto-csoportokat, vagy a 11- vagy 204ielyzetfaez kapcsolódó oxo-csoportokat — CHOH- vagy CH2 - csoportokká redukálhatjuk, vagy a ketocsoportokat szerves fémvegyületekkel a megfelelő karbinol-csoportdkfcá alakíthatjuk. Szerves fémvegyületként előnyösen R —M általános képletű vegyületeket alkalmazunk — ahol R 1—8 szénatomos alkil-csoportot, vagy legföljebb 4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoportot jelent, M jelentése Na, K, Li vagy MgX, és X Mór-, torom- vagy jódatomot jelent. A keto-csoportok redukcióját előnyösen komplex fémihidridekkel, pl. litiumalumíniumhidriddel, litiumalumínium-tri-terc. butoxihidriddel, káliumibórhidriddel, nátrium-tri-onetoxi-ibórhidriddel vagy litiumbórhidriddel végezhetjük. Ha a reakciót vízmentes közegben hajtjuk végre, az enamin-csoport nem szenved változást. Oldószerként előnyösen étereket, így dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrafuránt, dioxánt vagy dietilénglikoldimetilétert alkalmazhatunk. Ha a redukciót bórhidridekkel végezzük, oldószerként alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy izopropanolt is felhasználhatunk. A redukciót általában 0 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció néhány perc, ill. több nap alatt ér véget. Ha a ketonokat szerves fémvegyületekkel reagáltatjuk, a reakciót a felsorolt éterek, vagy adott esetben benzol vagy toluol jelenlétében; vagy az említett oldószerek elegyében hajthatjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót oldószerelegyben — pl éter-benzol elegyben — végezzük, és az illékonyabb komponenst a reakció során kidesztilláljuk a rendszerből. A reakciót általában szobahőmérsékleten, egyes esetekben hűtés közben indítjuk be„miajd melegítés vagy forralás közben fejezzük be. Az említett reakciót — elsősorban a ketonok és szerves alkálifém-10 15 20 25 90 35 40 45 50 55 60 65 vegyületek reakcióját — előnyösen közömbös gáz atmoszféráiban, pl. nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Szerves fémveg3niletként pl. metillitiumot, metilmagnéziumkloridot, -bromidot vagy jodidot, etilätiumot, vmilmagnéziumbromidot, etilmiagnéziumkloridot, -toroimidot vagy -jodidot, vinillítiumot, etinillítiumot vagy etinilmagnézumbroinidot alkalmazhatunk. A reakció befejeződése után a reaikcióelegyet savval, pl. sósavval, sóoldatokkal, pl. ammaniumkloridoldattal, vagy vízzel elbontjuk. A bontás során általában a szerves fémkomplex és az enamin-csoport hidrolízise egyszerre zajlik 'le. A nor-etiszteron-típúsú 17 a-etmiKL7/?4iidroxi -19-Hnor-szteroidok előállítása során úgy járhatunk el, hogy a 17-0X0^19-nor-enamint káliumterc.butilát terc. butanolos oldatában oldjuk, és az oldatba nitrogénatmoszférában acetilént vezetünk. A 16-mietilén-l 7oi-thidroxi-l 9-nor-progeszter on jelentős gesztagén hatással rendelkező 17-észtereinak és 17-étereinek előállítása során valamely 16a, 17a^epoxi-16/?-metil-3,5-pregnadién-3--amin-20-on-t savval vagy Lewis-savval (ill. karbonisavanhidriddel, pl. aoetsavanhidriddel) reagáltatunk. A reakció során 16-jmetilén-17a^hidroxi-(i:ll. 17«Haciloxd)-l 9-noir-progeszteron-eso>port alakul ki. A kapott terméket kívánt esetben a következő lépésben önmagában ismert módon észteresíthetjük vagy éteresíthetjük. A találmány szerint előállított 19-nor-enamin-vegyületékre iaz irodalomban ismertetett alkilezési ill. acilezési eljárásokkal alkil- ill. acil-csoportokat vihetünk fel. Így ha a vegyületeket forrásban levő dioxánban alkilhalogenidekkel (pl. metiljodiddal) reagáltatjuk, az alapvázra. alkilcsoportokat (pl. ímetil-csoportot) vihetünk fel. Analóg reakcióval, etilakrilát vagy akrilnitril felhasználásával a vegyületek 4-es helyzetébe 2-karbetoxietil- vagy 2-ciánetil-csoportot vezethetünk be. Ha a vegyületeket acilhalogenidekkel, pl. acetilkloriddal vagy propionilkloriddal reagáltatjuk, a 4- ill. ö-helyzetbe acil-csoportok (pl. acetil- vagy propionil-csoport) épülnek be. A 19-nor^eniamin-4Vegyületeket végül önmagában ismert módon hidrolízissel a megfelelő 19--inor-3-keto^*-szteroidokbá alakíthatjuk. A felhasznált enamin-vegyületeket kívánt esetben elkülönítés után ismert módon, előnyösen kristályosítással és/vagy kromatografálással tisztíthatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az oldószer és a fölöslegben vett szekunder amint eltávolítása után kapott nyers anamin-vegyületeket hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen savas közegben, pl. vizet, ecetsavat, nátriumacetátot és rövidszénláncú alkoholt, így metanolt vagy etanolt tartalmazó ipuffer-rendszerben hajtjuk végre, a hidrolízishez azonban egyéb savakat, pl. vízben oldott ásványi savakat, így sósavat vagy kénsavat, szulfonsavafcat, így benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, vagy karbonsavakat, így oxál-3
