160341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubtituált 3-amino-19-nor-3,5-dién- szteroidok és ezekből 19-nor -3-keto-delta4-szteroidok előállítására
3 160341 4 esetben jelenlevő 16- vagy 17-oxo-csoportokat pl. redukálhatjuk, vagy szerves fémvegyületekkel a megfelelő karbinol-csoportökká alakíthatjuk. Az enamin formájában, védett 3-keto-csoport a reakció során változatlan marad, és a reakció után hidrolízissel f elszabadítható. Az enamin-vegyületeket továbbá olyan reakciókba is vihetjük, amelyek során egyidejűleg az enamin-csoport 3-keto-44 -csoport képződése közben lehasad. Így pl. valamely, a progeszteronsoirba tartozó 16a, 17a-epoxd-16 /tenetil-19-nor-3-enamimt vizes savoldatokkal reagáltathatunk, ekkor az epoxid- és enamin-csoport egyidejűleg hasad le. A találmány szerinti eljárással 19-hidroxi-3--keto-^4 -szteroidok és szekunder aminők reakciója útján 19-nor-szteroidokat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előnyösen 19--nor-3-keto-^4 -szteroidokat állíthatunk elő úgy, hogy valamely 19-hidroxi-3-keto-^ ^szteroidot szekunder aminoal reagáltatunk, majd a kapott 19-nor-3,5-dién^-3-amint adott esetben a szteroidmolekula további átalakítása után ós/vagy közben önmagában ismert módon hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen a 19-nor-androsztán- és a 19-nor-pregnán-sorba tartozó szteroidokat állítunk elő. Kiindulási anyagként a molekulában 3-keto-^4 -19-hidroxi-csoportot tartalmazó szteroidokat alkalmazunk. A „szteroid" kifejezés a nor-, homo- és cikloszteroidokat is magában foglalja. A kiindulási anyagok a szterin-sorban általánosan előforduló szubsztituenseket, így pl. halogénatomot, hidroxil-, aciloxi-, alkiloxi-, alkil-, alkenil-, alkinil-, epoxi-, nitro-, acilmerkapto-, cikloalkil- vagy aril-csoportokat hordozhatnak. Az aciloxi-, alkiloxi-, alkil-, alkenil- ill. alkinil-csoportok előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előnyösen (I), (la) ill. (Ib) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A képletekben R1 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, vagy metil-csoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csóport, R3 jelentése H 2 , (H,CH 3 ), CH 2 , (H,OH) vagy =0, R4 jelentése H 2 , = O, aR 5ßOR 6 vagy dR7ß COCH3 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkil-csoport, vagy legföljebb 4 szénatomos alkenil- vagy alkinil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, vagy legföljebb 7 szénatomos acil-, előnyösen alkanoil-, célszerűen acetil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy -OR 6 csoport, továbbá R3 és R 7 együttesen 16a, 17a-acetonid-csoportot és 16/?-hidrogénatomot is képezhet, a 6. 7. helyzetben jelölt szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent, R8 jelentése H 2 , (H,CH 3 ),=^CH 2 vagy (H,OH) csoport, R9 jelentése H 2 vagy =0, R10 jelentése H 2 ,=0 vagy aß 5 j(?OR 6 csoport, íáhol R5 és R 6 jelentése a fent megadott. 5 Kiindulási anyagként előnyösen (II), (Ha) ill. (IIb) általános képletű vegyületeket használhatunk fel — ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott. A kiindulási anyagok pl. a következő vegyületek lehetnek: 19-hidroxi-4-androsz~ 10 tén-3,16-dion, 19-hidroxi-4-androsztén-3,17-dion, 17a, 19-áUhidroxi-4^ndrosztén-3~o,n, 194üdroxi-tesztoszteron, 17a-etinil-l 9-hidroxi-tesztoszteron, 19-niidiioxi-progesztaron, 17a, 19-di!hidroxi-progeszteron és 17-acilátjai, 16-metilén-17a, 19-di-15 hidroxi-progeszteron és 17-acilátjai ill. 17-éterei, 6- és 7-metil-19-Jhidroxi-progreszteron, 6- és 7-metil-17a, 19-dihidroxi-progeszteron és 17-acilátjai, 6-halogén-6-dehidro-19-hidroxi-iprogeszte^ ron-vegyületek, 6-halogén-6-dehidro-17a, 19-20 dihidroxi-progesziteron-ívegyületek, és 17-aoiiátjaik. A 19-nor-enaminok előállítása során a 19-hidroxi-szteroidokat szekunder aminokkal, előnyö-25 sen pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal reagáltatjuk. A reakcióban azonban egyéb, az enaminok előállítására alkalmas szekunder aminokat, pl. etilénimint, trimetilénimint, hexametilénimint, dknetilamint, dietilamint, metilanilint, 30 N-metil-N-ciklohexiliamint is felhasználhatunk. Az oldószer szerepét az amin fölöslege is betöltheti, a reakciót azonban előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Közömbös oldószerként pl. alkoholokat, előnyösen 1—4 35 szénatomos alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy izopropanolt, szénhidrogéneket, így hexánt, heptánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt, klórozott szénhidrogéneket, így metilénkloridot, étereket, így dietilétert, diizopropilétert, tetra-40 hidrofuránt, dietilénglikoldimetilétert vagy dioxánt alkalmazhatunk. A reakciót 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 60— 45 100 C°-on hajtjuk végre. A kiindulási anyagok szerkezetétől és a reakció körülményeitől függően a reakció 1 perc — 8 óra alatt végetér. A reakciót előnyösen savas katalizátorok, pl. 50 p-toluolszulfonsav, vagy isavas kationcserélő gyanták jelenlétében hajthatjuk végre, katalizátorként azonban bázisokat, így kalciumoxidot, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy -karbonátot is alkalmazhatunk. Egy előnyös eljárás-55 változat szerint a reakcióban képződött vizet a reakció során az oldószerrel, pl. benzollal képezett azeotrop elegy formájában kidesztilláljuk. Ha a kiindulási anyag a 3-as helyzetű keto-cso-60 porton kívül egyéb oxo-csoportokat is tartalmaz, úgy a szekunder aminokkal ezek az oxo-csoportok is reakcióba léphetnek, és több enamin-csopórtot tartalmazó közbenső termék képződik. Ez a jelenség azonban nem zavarja a reakció 65 menetét, ugyanis a következő lépésben hidrolízis-
