160323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-tiepinil-piperazinil-alkil- imidazolidinon-származékok előállítására

160323 3 4 mint aceton, metiletilketon vagy dietilketon. A reakcióhőmérsékletek körülbelül 50° és 150° között, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjánál vannak. 1 mólegyenértékű (II) általános képletű kiinduló anyagnak 1 mólegyenértékű (III) képletű karbamidszármazékkal való találmány szerinti reakciójánál 2 mólegyenértékű savat hasítunk le. Ez a sav a feleslegben levő (II) képletű bázishoz vagy a reakciótermékhez kapcsolódhat, előnyösen azonban valamely savmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas savmegkötőszerek például alkálifémkarbonátok, mint nátrium- vagy káliumkarbonát, továbbá tercier szerves bázisok, mint pl. piridin, trietilamin vagy N,N-diizopropiletilamin. Feleslegben levő tercier bázisok oldószerekként is alkalmazhatók. Egy olyan vegyületet, amely a (III) általános képletű vegyület körébe tartozik, az l-metil-3,3--bisz-(2-klór-etil)-karbamidot például dietanolaminból kiindulva állíttatunk elő. A dietanolamin szolgáltatja 1-metilizocianáttal az 1-metil-3,3-bisz-(2-hidroxi-etil)-karbamidot, amely tionilkloriddal kéndioxid és klórhidrogénsav lehasadása közben átalakul. További (III) általános képletű kiinduló anyagok hasonló módon kaphatók. A találmány szerinti eljárás útján kapott (I) általános képletű vegyületeket ezután kívánt esetben szokásos módon szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Például valamely (I) általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatához a sókomponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk hozzá. Előnyösen olyan szerves oldószereket használunk az átalakítás során, amelyekben a keletkező só nehezen oldható, hogy az szűréssel elválasztható legyen. Ilyen oldószerek pl. metanol, aceton, metiletilketon, aceton-etanol, metanoléter vagy etancl-éter. Az (I) általános képletű vegyületekkel való sóképzésre pl. a klórhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav. 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav használható. Az alábbi példák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbeeső termékeik előállítását közelebbről megvilágítják, a találmány oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa a) 3,30 g (0^010 mól) 8-klór-l<0M(lHpiperazi<nil)-lÖ,ll-dihidra-dibenzo[b,fjtiepint 2,80 g (0,014 mól) nyers l-metil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karmamiddal és 3,6 g (0,026 mól) 36 ml dietilketonban oldott vízmentes káliumkarbonáttal 12 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Négy óra után, valamint 8 óra reakcióidő elteltével még további 2,4 g (0,018 mól) káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd lehűtjük, éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (5,62 g) éterben felvesszük, az oldatot 1 n metánszulfonsavval extraháljuk, a sósavas kivonatot éterrel mossuk és feleslegben nátriumkarbonátot adunk hozzá. A kivált szabad bázist éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot olyan kovasávgél-oszlopon kromatografáljuk (Merck gyártmány, szemcsenagyság 0,05—0,2 mm), amelyet előzőleg 0,5 n nátronlúggal impregnáltunk. Eluálószerként kloroformot alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek i nyersterméket tartalmazzák, bepároljuk. A maradékot benzol-éter elegyből átkristályosítjuk, ily módon a tiszta l-[2-[4-(8-klór-10.11-dihidro-dibenzo[b;

f]tiepin-10-il)-l--piperazinil] -etil] -3-metil-2-imida zolidinont kanjuk, amely 124—126°-on olvad. Kitermelés 2,52 g, az elméleti hozam 55%-a. A kiindulóanyagként felhasznált l-metil-3,3--bisz-(2-k]ór-etil)-karbamidot a következőképpen állítjuk elő: b) 105,1 g (1,0 mól) frissen desztillált dietanolamint feloldunk 1000 ml abszolút metiléwkloridban. Ehhez az oldathoz 10°-on egy óra leforgása alatt hozzácsepegtetünk 59,0 g (1,03 mól) metilizocianátot, amelyet 200 ml abszolút metilénkloridban oldottunk. A reakcióelegyet 150 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána 0°-ra hűtjük és a kapott l-metil-3,3-bisz(2-hidroxi-etil)-karbamid oldatába csepegtetjük egy óra leforgása alatt 250 g (2,1 mól) tionilklorid 250 ml abszolút metilénkloriddal képezett oldatát. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot, a nyers l-metil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karbamidot, 8 óra hosszat 70—80°-on nagyvákuumban szárítjuk. 2. példa Az 1 a) példához hasonlóan kapjuk 2,80 g (0,014 mól) l-metil-3,3-bisz-(2-klór-etil)-karbamidból kiindulva a következő végtermékeket: a) 2,96 g (0,010 mól) 10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinnel az l-[2-[4-(10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil] -etil] -3-metil-2-imidazolidinont. Op: 146—148° (benzol-petroléter elegyből). Kitermelés 2,65 g, az elméleti hozam 63%-a. b) 3,10 g (0,01 mól) 8-metil-10-(l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinnel az l-[2-[4--(8-metil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 2