160309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l7 alfa-szubsztituált ösztratrién-származékok előállítására
3 160309 4 írás oly eljárást ismertet, amelynek értelmében ösztron-anetilétert alkoximetil-magnéziumhalogeniddel reagáltatnak. Ezzel az eljárással .azonban — eltekintve a Grignard^el járás ismert technológiai nehézségeitől ipari méretekben történő megvalósítás esetén — kizárólag a 17a-helyzetben metaximetil- vagy etoximetil-helyettesítőt tartalamzó (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, egyéb ilyen vegyületek előállítására ez az eljárás nem alkalmazható. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) általános képletű oxirán-vegyületék már ismert anyagok; előállításuk a 74 034 sz. NDK szabadalmi leírásban isrmertetett módon történik. A találmányt közelebbről az alábbi példák világítják meg. 1. példa 3-metoxi-17a-rodanometilösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-ol 597 mg (0,002 mól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17^-spiro-l',2'-oxirán 30 ml éterrel készített oldatához keverés közben fölöslegben vett tiociánsav éteres oldatát csepegtetjük. Néhány perc múlva kristálykiválás indul meg. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kristályokat leszívatjuk és hideg éterrel mossuk. 645 mg (90%) ,175—180 C° olvadáspontú 3-metoxi-17a-rodanometil-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17yg-olt kapunk. [a]20 D : +55° (1%-os acetonos oldatban). 2. példa 3-metoxi-l 7a-azidometü-Ö3ztra-l,3,5(10)-trién-17/?-ol 1,19 g (0,004 mól) 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10--trién-17/?-spiro-l',2'-oxirán 60 ml száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatához 3,0 g nátriumazidot adunk és 10 csepp tömény kénsavat csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet 2*/2 óráig keverjük forró vízfürdőn. Ezalatt az epoxid teljes mértékben átalakul. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és nátriumhidrokarbonát-oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az éter ledesztillálása után gyakorlatilag tiszta 3--metoxi-17a-azidometil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-olt kaaunk. Izopropanolból átkristályosítva 130—132 C° olvqdásnontú színtelen tűkristályofcat kapunk. [or]20 D : +41° (1%-os acetonos oldatban). Kitermelés: 1,24 g (91%). 3. példa 3~metoxi-17a-cia!no.rnetil-ösztra~l,3,5(10)-trién-17^-ol 1,49 g (0,005 mól) 3Hmetoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/3-«piro-r,2'-oxirán 60 ml etilénglikollal készített oldatához 3,0 g KCN-t adunk, és 2V2 órán át forró vízfürdőn tartjuk a reakcióelegyet. 5 Lehűtés után vízbe öntjük, a sárgás színű csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A nyersterméket exszikkátorban foszforpentoxidon szárítjuk és benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 1,57 g (96%) 144—147 C° olvadáspontú 3-j0 -metoxi-17a-cianometil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-olt kapunk színtelen tűkristályok alakjában [«]20 D: +58° (1%-os acetonos oldatban). 4. példa 3-metoxi-17a-morfolinometil-ösztra-l,3,5(10)-tnén-17/?-ol 0,895 g (0,003 mól) 3-rcietoxi-ösztra-l,3,5(10)trién-17jő-spiro-r,2'-oxirán 30 ml 9D%-os izopropanollal készített oldatát összekeverjük 1 ml morfolinnal és 1 ml 20%-os ecetsavval. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg a kiindulási anyag mennyisége a vékonyrétegkromatográfiásán kimutatható mennyiség alá csökken. Ez mintegy 40—50 órát vesz igénybe. Az elegyet ezután vízbe öntjük, a színtelen nyersterméket leszívatjuk és vízzel alaposan átmossuk. Metanolból átkristályosítva 145—147 C° olvadáspomtú itűkristályokat kapunk. [Ö]20 D : +43° (1%-os acetonos oldatban). Kitermelés: 1,07 g (94%). 5. példa 3-metoxi-l 7a-metilaminometil-ösztra-l ,3,5 (10)-trién-17/?-ol 40 0,10 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/S-spiro-l',2'-oxiránt 25 ml etanolban oldunk és 8 ml 30%-os vizes metilamin-oldat és 2 ml 20%-os ecetsav hozzáadása után 8 napon át szobahőmér-45 sékleten állni hagyjuk. Ez idő alatt az epoxid teljés mértékben elreagál. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a színtelen nyersterméket leszívatjuk, vízzel alaposan átmossuk és szárítás után aceton-éter elegyből átkristályosítjuk. 90,5—93 C° 50 olvadáspontú lemezes kristályok alakjában 0,097 g (88%) 3-metoxi-l 7a-metilaminometil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-olt kapunk. 55 6. példa 3-metoxi-l 7a- [i(N-aíeetil)-metiIaminometil] --ösztr a-1,3,5 (10)-trién-l 7,ő-ol 60 0,62 g (0,002 mól) 3-metoxi-l 7a-metilaminometil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-olt 20 ml abs. éterben szuszpendálunk, és 2 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, azután ledesztilláljuk az 65 étert, a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 2
