160295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5H-dibenz[b,f]-azepin új származékainak előállítására

1602J95 15 16 absz. etanol élegyével készített oldatát 0—5° hőmérsékleten hidrogénkloriddal telítjük, majd 20—25° hőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. Ezután bepáraljuk: az oldatot, a maradékot ,35 ml dioxán és 7 ml víz hozzáadásával 5 óra hosszat keverjük 40° hőmérsékleten, majd ismét bepároljuk. A kapott nyers etilésztert 35 ml etanol és 10 ml 5 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó alkalikus oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kapott vizes szuszpenziót etilacetáttal extrahaljuk, majd az elkülönített szerves oldószeres fázist 2 n nátriumkarbonátoldattal többször extraháljuk. Az egyesített nátriumkarbonátoldatos kivonatokat 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált halványsárga kristályokat leszívatással szűrjük és ciklohexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 5,«-dimetil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f ] azepin-3-ecetsav benzolból kristályosítva 130—140°-on olvad. Hozam 50,0%. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: a) 3-acetil-5-formil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin. 70 ml eéetsavanhidridhez 35—40° hőmérsékleten hozzáadunk 35 ml ihangyasavat, 1 óra múlva, 45r—50° hőmérsékleten megkezdjük 10 g 3-Haostil-10,íl1

l-dihid:ro-i5HHdibeínzí[b,!f]az;epin kis részletekben történő és 1 Va óra .alatt befejeződő hozzáadagölását. Ezután az elegyet 2 Va óra hoszszat 45—50° hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzácsepegtetünk 40—50° hőmérsékleten 100 iml vizet. Lehűlés után az elegyet etilaoetiáttal extraiháljuk. A 3-aoetffl-5-formil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[ibi,f]azepm, amelyet a kivonat bepárlása útján kapunk, benzol és petroléter elegyéből történő' átkristályosítás után 111—113°-on olvad; b) 5,a~dimetil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-metanol. 7,3 g fenti 3-acetil-5-formil-vegyületet 100 ml frissen desztillált absz. tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatba 8—12° hőmérsékleten lx

/

2 óra hosszat diboránt vezetünk be, amelyet 7 g nátriumbórhidridből és 38,8 ml bórtrifluoridéterátból 230 ml dietilénglikol-dimetiléterben, az Organic Reactions 13, 31 (1963) közleményében leírt módon állítunk elő. Az oldatot 0—5° hőmérsékleten 2 óra hosszat tovább keverjük, majd —10° és 0° közötti hőmérsékletre hűtjük és óvatosan hozzáadunk 20 ml vizet. Az elegyet 2 n sósa voldattal megsavanyítjuk és 500 ml vízzel hígítjuk. Ezután etilacetáttal extrahálunk és az elkülönített szerves oldószeres fázist 2 n nátriumkarbonátoldattal mossuk. Az etilacetát elpárologtatása után az 5,a-dimetil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]-azepin-3-metanol színtelen olajszerű termék alakjában marad vissza és további tisztítás nélkül használható fel a további reakciókhoz. c) 3-(l-bróm-etil)-5-metil-10,ll-dihidro-5H-dibenz [b,f ] azepin. 5 3,1 g fenti módon kapott redukciós terméket 100 ml kloroformban oldunk, az oldatot 0° hőmérsékleten brómhidrogénnel telítjük, majd 12 óra hosszat keverjük 20—25° hőmérsékleten és utána vizes 2 n nátriumkarbonátoldattal mos-10 suk. A szerves oldószeres fázist azután bepároljuk, amikoris színtelen olajszerű termék alakjában marad vissza a 3-(l-bróm-etil)-5-metü-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f ] azepin. 15 d) 5,«-dimetil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-acetonitril. 2,5 g fenti brómvegyületet 1,3 g káliumcianid hozzáadásával, 20 ml dimetilszulfoxidban 5 óra 20 hosszat keverünk 40—50° hőmérsékleten, majd az elegyet jégre öntjük és 120 ml vizet adunk hozzá. Bőséges éterrel extraháljuk a vizes fázist, majd az éteres kivonatból az oldószert elpárologtatjuk, amikoris az 5,a-dimetil-10,ll-dihidro-25 -5H-dibenz[b,f]azepin-3-acetonitril olajszerű termékként marad vissza. 3. példa :Í0 50 10,1 l-dihidro-5H-dibenz[b,f] azepin-2-ecetsav. 6 g 5-benzil-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-acetonitrilt 90 ml absz. éter és 60 ml absz. etanol elegyében oldunk, majd az oldatot ned-35 vesség kizárásával, keverés közben 5° hőmérsékletre hűtjük le. Az oldatba 3 óra hosszat száraz hidrogénkloridot vezetünk be, ügyelve, hogy eközben a hőmérséklet ne emelkedjék 5° fölé. Ezután további 5 óra hosszat szobahőmérsékle-40 ten folytatjuk a hidrogénklorid bevezetését. A kapott oldatot 15 óra hosszat szobahőfokon állni hagyjuk, majd 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 40° hőmérsékletű fürdőben bepároljuk szárazra. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, 40 ml éterrel 45 felülrétegezzük és ezt az elegyet vízfürdőn 1 i/

2 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük, az éteres fázist elkülönítjük, a vizes oldatot még 30 ml éterrel extraháljuk és az éteres fázisokat egyesítjük, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 11 mm Hg-oszlop nyomás alatt, 40° hőmérsékleten bepároljuk. A maradékként kapott nyers 10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f ] azepin-2-ecetsav-etilésztert 200 ml etanol és 50 ml 2 n nátriumhidroxidoldat eleü5 gyében oldjuk. Az oldatot 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 11 mm Hgoszlop nyomás alatt, 50° hőmérsékleten bepároljuk szárazra. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 50 ml éterrel extraháljuk. Az 60 éteres fázist elkülönítjük és a vizes oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ennek hatására kivált olajszerű terméket 100 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot 20 ml vízzel mossuk, víz-85 mentes nátriumszulfáton szárítjuk és 11 mm Hg-8