160292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-helyettesítetlen-11 béta-klór-19-norszteroidok előállítására
160292 19 20 60—80 C°) elegyéből kristályosítjuk. 0,12 g (33%) 6,ll^-diklór-19-norpregna-4,6,16-trién-3,20-diont kapunk, o. p.: 158—160 C°, (a)D = +270° (c = = 0,5%), Xmax 238, 280 nm (e = 13,700, 23,500) Egy másik kísérletben 7 g elegyet állítunk elő. A polárosabb frakciót (0,49 g) metilacetátból kristályosítjuk, 0,365 g (5%) 6,lljß-diklor-16a-inetoxi-19Mnorpíreigina-4,6-^iénH3,2€-<iioaiit kapunk, o. p.: 160—162 C° (bomlás), (a)D = +150°, Amax 280 nm (£ = 22,800). Elemzés C21H26CI2O3 képletre: Számított %; Talált %: 24. példa C = 63,5 63,2 H =6,6 6,6 Cl = 17,8 17,7 6,ll/?-diklór-l'-pirazolmo(4',3' : 16ct,17a)-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion 0,25 g 6,ll/J-diklór-19-norpregna-4,6,16-trién-3,20-dion 2,5 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,5 g nitrozometilkarbamidból előállított diazometán éteres oldatát adjuk. 18 óra elteltével a kivált kristályokat kiszűrjük. 0,227 g (82%) 6,lliö, KÜklór-a'-pirazolino(4',3' : 16ce,17a)-19-norpregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, o. p.: 169— 170 C° (bomlás), (a)D = +241° (c = 0,8%), Amax 278 nm (e = 11,300). 25. példa 6,ll/?-diklór-16a,17«-metilén-19-norpregna~4,6--dién-3,20-dion 4 ml hangyasavhoz 100 C°-on 0,407 g 6,11,0--diklór-l'-pirazolino(4',3' : 16ct,17a)-19-norpregna-4,6,-dién-3,20-diont adunk. A reakcióelegyet 15 percig gőzfürdőn melegítjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, MgSO/, fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 0,39 g maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és metilacetát-petroléter (f. p.: 60—80 C°) elegyből kristályosítjuk, 0,172 g (45%) e,llß-diklor-16a, 17a-metilén-19-norpregna-3,2Q-diont kapunk, o. p.: 202—204 C°, (a)D =+265° (c = 0,8%), lmax 280 nm (s = 22,700). 26. példa 6,lljő-dikIór-2'-pirazo!irío(4\5' : 18rz,17a)~19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion 0,25 g ß^l^diklor-l'-pirazolino^'.S' : 16a,17a)-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion 0,025 ml tömény sósavoldatot tartalmazó 40 ml metanollal készített elegyét 5 percig forraljuk, majd 1 órán át szobahőmérsékletén állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a mara-10 15 20 25 30 35 40 45 dékot metilénklorid és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, MgS04 fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 0,215 g maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és metanolból kristályosítjuk. 0,077 g (31%) 6! ll/J-diklór-2'-pirazolino(4',5' : 16a, 17a)-19-norpregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, o. p.: 192 C° (bomlás), (a)D = +386° (c = 0,5%), Xmax 280 nm <e = 23,800). A következő példákban a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítménnyé alakítását ismertetjük. A) Orális tabletták folyamatos használatra 17c-acetoxi-6,ll/?-diklór-16-metilén-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion (mikrofinomságú) 0,10 mg Keményítő (60 mesh) 10,0 mg Laktóz (60 mesh) 64,15 mg Magnéziumstrearát (100 mesh) 0,75 mg A hatóanyagot kétszeres súlyú laktózzal együtt golyós malomban 5 mikronnál kisebb szemcseméretű finom porrá őröljük. Az elegyet 5 részletben laktózzal hígítjuk, minden hígítás után őröljük az elegyet. Az elegyhez keményítőt adunk, majd a maradék laktózzal együtt homogén porrá keverjük. A porkeveréket 50%-os vizes etanollal granuláljuk és 12 mesh lyukbőségű B. S. szitán bocsátjuk át. A granulákat állandó súlyig szárítjuk, 20 mesh lyukbőségű B. S. szitán bocsátjuk át, majd a magnézmmstearáttal elegyítjük. A kapott elegyet 7/32 inch méretű bélyegzőkkel 75 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük. Célszerűen gravírozott bélyegzőket alkalmazunk a tabletták megkülönböztethetöségének elősegítésére. A nyomást úgy szabályozzuk, hogy a tabletta 10 percen belül szétessen. A tablettákat a megkülönböztethetőség elősegítésére színes filmbevonattal láthatjuk el, és használati utasítást tartalmazó tartályokba csomagolva hozzuk forgalomba. 50 60 B) Orális tabletták időszakos használatra 17<z-acetoxi-l l/?-klór-l 6-metilén-l 9--norpregn-4-én 3,20-dion (mikrofinomságú) 0,5 mg Etinil-ösztradiol (mikrofinomságú) 0,05 mg Keményítő (60 mesh) 10,5 mg Laktóz (60 mesh) 67,15 mg Magnéziumstearát (100 mesh) 0,8 mg A hatóanyagokat külön-külön, csekély menynyiségű laktózzal golyós malomban porítjuk, és a továbbiakban az A) példában megadott módon járunk el. 80 mg egyéni súlyú tablettákat állítunk elő az A) példában megadottól eltérő bélyegzővel. A tablettákat kívánt esetben bevonattal is elláthatjuk. 10
