160292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9 alfa-helyettesítetlen-11 béta-klór-19-norszteroidok előállítására
160292 21 C) Nyújtott hatású injekciók (mély intramuszkuláris) ITa-acetoxi-S.ll^-diklör-lC)-metilén-19~norpregna~4,6- 5 -dién-3,20 (steril) 10,0 mg Alumíniumstearát 1,5 súly% Fagyálló arachis-olaj ad 0,5 mg Alumíniumstearátból és arachis-olaj ból mele- i0 gítéssel oldatot állítunk elő. Az oldat kb. 90 C°on besűrűsödik. Az edényt lezárjuk, és az alapanyagot állandó keverés közben, 150 C°-on 1 órán át sterilizáljuk. Az alapanyagot hirtelen 55 C°-ra hűtjük, ezután aszeptikus körülmények 15 között hozzáadjuk a hatóanyagot. Az elegyet homogenizátoron bocsátjuk keresztül és a homogén diszperziót dózisegységenként ampullákba töltjük. 20 D) Vizes injekció (nyújtott hatású) 22 3,17a-diacetoxi-ll/?-klór-16-metilén--19-norpregna-3,5-dién-20-on 10,0 mg Nátrium-karboximetilcellulóz 10 mg Nonex 52 (az Union Carbide of Grafton St. cég, London, W. 1. által forgalomba hozott polietilénglikololeát (összsúlyra számítva) 0,01 súly% Előkezelt keményítő Hordozó (külön ampullában) Steril, 10 súly%-os szorbitoldat 20 mg 1 ml A nátriumkarboximetilcellulózt és keményítőt külön-külön száraz hevítéssel sterilizáljuk. A Nonex 52-f kismennyiségű kloroformban oldjuk, az oldatot szűréssel sterilizáljuk, és a sterilizált nátriumkarboximetilcellulóz és keményítő elegyére diszpergáljuk. A kloroformot eltávolítjuk, és a porkeveréket golyós malomban homogenizáljuk. A hatóanyagból kétféle méretű (15—25 fx és 30—40 fi) 1 :1 arányú steril kristály-elegyet állítunk elő. A kristályos hatóanyagot a fenti alapanyaggal elegyítjük, és a kapott keveréket aszeptikus úton, 55 mg-onként steril ampullákba töltjük. Az ampullákat hermetikusan lezárjuk. Az injekciót közvetlenül felhasználás előtt állítjuk elő, oly módon, hogy a porkeverékhez 1 ml szorbit-oldatot adunk, és az elegyet rázassál szuszpenzióvá alakítjuk. E) Implantációs tabletta 17a-acetoxi-l l^ö-klór-l 6~metilén-19-norpregn-4-én-3,20-dion (mikrofinamságú) 30 mg Az implantációs tablettákat szokásos módszerekkel, pl. a tiszta steril hatóanyag nagynyomású préselésével, vagy ömlesztéssel, és az ömledék formába öntésével állíthatjuk elő. Az implantációs tablettákat steril, nedvességálló tartályokba csomagoljuk. 25 Az egy tablettába bemért hatóanyag mennyiségét a hatás tartamának megfelelően változtathatjuk. A tabletták alakját és felületiméretét a kívánt abs' orpciónak megfelelően szabályozzuk. F) Intravaginális pesszáriumok állatgyógyászati célra (juhok kezelésére) 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-16--metilén~19-norpregna-4,6--dién-3,20HÍion 20,0 mg A hatóanyagot megfelelő mennyiségű alkoholban oldjuk és az oldatot szűréssel sterilizáljuk. A pesszáriumokat vagy tamponokat szokásos módon állíthatjuk elő. A kívánt mennyiségű etanolos oldatot steril gézhengeren vagy finom porózus xnűanyagszivacson adszorbeálta tjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, és az intravaginális készítményt felhasználásra alkalmas steril tartályba helyezzük. Az állatgyógyászati készítményekben alkalmazott egységdóziso.k természetesen a kezelendő állattól függnek. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános rész képletű D-gyűrűt tartalmazó 9a-helyettesítetlen-l l/?-klór-19-nor-30 -szteroidok előállítására — ahol R1 jelentése acil-csoport, pl. acetil-gyök, vagy aciloxi-acetil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport, 3S R ;i jelentése metoxi-csoport, vagy R2 és R 3 együtt szén-szén kötést, vagy epoxivagy metilén-csoportot is képezhetnek, továbbá a közbezárt szénatomokkal együtt 1'-pirazolino-(4',3' : 16a,17a)- vagy 2'-pirazoli-40 no-(4',5' : 16a,17a)-csoportot is alkothatnak; R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy R3 és R 4 együtt metilén-csoportot is képezhet — azzal jellemezve, hogy 45 a) (II) általános részképletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-klór-szteroidok — ahol R1 jelentése a fent megadott — és észtereik előállítása esetén valamely (III) általános részképletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-klór-16ce,17a-epoxi-szteroidot — 50 ahol R1 jelentése a fent megadott — adott esetben savanhidrid jelenlétében savval reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben észterezzük; vagy b) (III) általános részképletű D-gyűrűt tartal-55 mázó ll/?-klór-16a,17a-epoxi-szteroidok — ahol R1 jelentése a fent megadott — előállítása esetén valamely (IV) általános részképletű D-gyűrűt tartalmazó' ll/?-iklór-16-m:et!Íl-A16-«szteroidot — ahol R* jelentése a fent megadott —• lúgos „„ közegben hidrogénperoxiddal, vagy persavval reagáltatunk; vagy c) (IV) általános részképletű D-gyűrűt tartalmazó ll/?-klór-16-metil-A16-szteroidok — ahol R1 jelentése a fent megadott — előállítása ese-65 tén valamely (VI) általános részképletű D-gyű-11
